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1、血透患者CKD-MBD的认识与处理 张凌 四川大学华西医院 CKD-MBD的定义与流行病学 Percent distribution of prevalent dialysis patients, by modality, 2009 Data presented only for countries from which relevant information was available; “.” signifies data not reported. All rates unadjusted. UK: England, Wales, 9(9):523-8. 2. Zuo L, et al
2、. Clin Nephrol. 2010 Nov;74 Suppl 1:S20-2. 2012年 8类大病医保全面推开 可能会进一步加快透析 患者数量增长 儿童白血病 儿童先天性心脏病 终末期肾病（尿毒症） 乳腺癌 宫颈癌 重性精神病 耐多药肺结核 艾滋病机会性感染 我国透析患者数量持续大幅增长 自2005年KDIGO建议将以往的“肾性骨营养不良”及“肾性骨 病”范畴扩大为“慢性肾病（慢性肾病（CKD）相关矿物质相关矿物质及骨代谢紊乱及骨代谢紊乱 （CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成为当前全球肾脏病界关注及 研究的热点。 CKD-MBD 是全身性（系统性）疾病，常具有下 列一个或一个以上
3、表现 钙、磷、甲状旁腺 激素或维生素D代谢 异常 骨转化、矿化、骨容 量、骨骼线性生长或 骨强度的异常 血管或其他软组 织钙化 什么是CKD-MBD CKD-MBD是血透医师不可回避的问题 CKD 3-5期患者超过期患者超过50%的患者合并的患者合并CKD-MBD，进入，进入 血液透析的患者几乎血液透析的患者几乎100%合并不同程度的合并不同程度的CKDMBD 血透患者CKD-MBD和死亡风险 CKD-MBD伴随的死亡风险是：伴随的死亡风险是： 贫血的贫血的 1.5 倍倍 透析不充分的透析不充分的 3 倍倍 一项回顾性分析纳入一项回顾性分析纳入40538例每周血透例每周血透3次的患者，次的患者
4、， 随访随访12-18个月。个月。 Disorders of mineral metabolism* 矿物质代矿物质代 谢异常谢异常 贫血贫血 透析透析 不充分不充分 Block GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2208-2218. CKD-MBD的分类 高高转化骨转化骨病病 又称甲旁亢骨病甲旁亢骨病，主要以甲状旁腺分泌亢进及骨形成增加为特 征，其骨细胞增生活跃，骨转化率增高。 低转化骨低转化骨病病 包括骨软化病症骨软化病症和无动力性骨病无动力性骨病，其特点是骨转化率和矿化率 均降低。 混合性骨混合性骨病病 由甲旁亢和矿化缺陷引起，骨形成率可正常或
5、降低，交织骨样 组织与板层骨样组织共存，总骨量变化不定。 继发性甲旁亢在CKD患者中大量存在 CKD患者血钙、血磷和血患者血钙、血磷和血iPTH异常的患异常的患 病率随疾病进展而不断病率随疾病进展而不断升高升高 钙 4.6 mg/dl iPTH 65 pg/ml 患者患者比例比例 GFR水平水平 SHPT以PTH水平过度升 高、甲状旁腺增生和钙 磷代谢失衡为特征。 SHPT严重程度随CKD患 者GFR水平的下降而不 断加重，至病情发展至 第5期及开始透析治疗时， 几乎所有患者均有受累。 CKD-MBD的发病机制 CKD-MBD的发病机制 继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT） 临床最为常见 SH
6、PT是矿物质代谢紊乱的重要表现类型是矿物质代谢紊乱的重要表现类型之一，之一，也是也是CKD-MBD 患者中最常见的异常表现患者中最常见的异常表现之一。之一。 PTH水平的明显增高水平的明显增高与患者死亡、住院治疗和骨折的发生率增加与患者死亡、住院治疗和骨折的发生率增加 显著显著相关。相关。 低钙血症低钙血症 高磷血症高磷血症 1,25(OH)2D3 水平降低水平降低 PTH的合成和分泌增强 骨骼的严重损害 皮肤瘙痒 贫血 神经系统损害 心血管疾病 CKD-MBD临床表现及危害 全身骨骼损害全身骨骼损害 全身血管全身血管钙化钙化 CKD-MBD对骨骼的全身影响 CKD-MBD对骨骼的全身影响 C
7、KD-MBD对骨骼的全身影响 39岁女性，规律血液透析岁女性，规律血液透析18年时，年时，PTH 2000 pg/ml Sagliker综合征 CKD-MBD对骨骼的全身影响 未患肾衰竭前未患肾衰竭前 血液透析血液透析3年时年时 CKD-MBD对骨骼的全身影响 CKD-MBD临床表现及危害 全身骨骼损害全身骨骼损害 全身血管全身血管钙化钙化 心血管钙化对人体的危害 冠状动脉钙化发生率高，每冠状动脉钙化发生率高，每10 个个维持性透析患者就有维持性透析患者就有8个伴个伴 有钙化有钙化 心脏瓣膜或者冠状动脉钙化可心脏瓣膜或者冠状动脉钙化可 以引起以引起心梗、心衰心梗、心衰等心血管事等心血管事 件件
8、 已知发生钙化的慢性肾脏病中已知发生钙化的慢性肾脏病中 晚期患者心血管风险最高；严晚期患者心血管风险最高；严 重钙化会增加重钙化会增加长期死亡风险达长期死亡风险达 3倍以上倍以上 其他部位钙化的临床表现 关节周围软组织钙化会造成关节周围软组织钙化会造成关节疼痛、关节疼痛、 僵硬和急性关节炎僵硬和急性关节炎 肺部肺部钙化钙化是致命是致命性的并发症；其他内性的并发症；其他内 脏钙化，如脏钙化，如胃部和肾脏钙化胃部和肾脏钙化可造成严可造成严 重的器官功能衰竭。重的器官功能衰竭。 肢肢端的皮肤网状坏死，青斑和痛性端的皮肤网状坏死，青斑和痛性 溃疡溃疡是“钙化防御”的重要是“钙化防御”的重要表现。表现。
9、 CKD-MBD所致的大动脉钙化 CKD-MBD所致的大动脉钙化 桡动脉钙化桡动脉钙化 CKD-MBD所致的小动脉钙化 CKD-MBD所致的冠状动脉钙化 钙钙磷代谢达标磷代谢达标 不达标不达标 血钙水平并不是可靠的安全性指标 尽管血钙正常，透析患者钙化比例仍高达尽管血钙正常，透析患者钙化比例仍高达83% 。 Kidney Int. 2009;76:S1-S130. 高血钙反而会增加死亡风险 Young E W, Albert J M, Satayathum S, et al. Predictors and consequences of altered mineral metabolism:
10、the Dialysis Outcomes and Practice Patterns StudyJ. Kidney international, 2005, 67(3): 1179-1187. 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 RR 死亡率 11.4 N= 639 1024 2437 2804 1857 1643 912 436 362 白蛋白校正后的钙 (mg/dL) Ref p99 血磷水平，mg/dL 0.000.00 1.01.0 1.41.4 1.61.6 2.02.0 2.22.2 0.80.8 1.21.2 1.81.8 参照组参照组 a多因素校正.
11、一项回顾性分析纳入一项回顾性分析纳入405338例每周透析例每周透析3次的患者次的患者 Adapted with permission from Block GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15(8):2208-2218. 磷是诱导血管钙化的始动因素 Kendrick J, Chonchol M. Am J Kidney Dis. 2011 Nov;58(5):826-34. 血磷升高可介导VSMC细胞转录因子Runx2的表达，从而使VSMC向成骨细胞分化； 血磷升高导致VSMC凋亡或坏死后产生的基质囊泡是血管钙化的起始点，如通过对游离钙的浓缩和结晶诱导钙化；
12、 血磷升高同时抑制血管壁中VSMC向破骨细胞的分化，使得血管钙化无法逆转； 血磷升高诱发骨细胞对FGF23的过表达从而导致血管钙化的机制尚不完全了解，但是通常认为，FGF23的过表达抑制PTH分泌，造成低 转化型骨病，最终造成血管钙化。 磷 Klotho 血管平滑肌细胞向 成骨细胞分化 血管平滑肌细胞凋亡 抑制血管壁中 破骨细胞分化 FGF-23 血管钙化 血磷每上升1mg/dL (0.33mmol/L)， 心血管钙化风险上升高达61% 胸降主动脉 33% P=0.001 二尖瓣 61% P=0.008 一项以社区为基础的队列研究分析了439例无心血管疾病临床表现的CKD患者，旨在探究血磷浓度
13、与心血管钙化的相关性。在对年 龄、种族、性别和肾功能进行多因素矫正后发现，血磷每升高1mg/dL，CKD患者冠脉、胸降主动脉和二尖瓣的钙化流行率 （Prevalence Ratio）别显著上升22%、33%和61%（P均2.6 mmol/L，患者心血管事件增加，死亡率增加；，患者心血管事件增加，死亡率增加； 补补钙可能会加重患者的钙可能会加重患者的血管钙化；血管钙化； 不要通过调整透析液钙浓度补钙。不要通过调整透析液钙浓度补钙。 透析患者补钙的目的及方法 CKD-BMD的常见治疗药物 1 钙剂钙剂 2 活化活化VitD 3 磷结合剂磷结合剂 活性VitD治疗SHPT- 日本JSDT指南 透析患
14、者开始活性Vit D治疗的时机： iPTH水平远高于目标范围的上限，同时血磷、血钙水平远高于目标范围的上限，同时血磷、血钙 均低于目标水平的上限。均低于目标水平的上限。 如果血磷、血钙在目标范围内，且iPTH水平在活性 Vit D大剂量间歇治疗后维持在目标范围内，则可 转换为口服活性口服活性Vit D制剂或其类似物进行维持治制剂或其类似物进行维持治 疗。疗。 仅在透析患者循环磷、钙及磷、钙及PTH水平同时维持在目水平同时维持在目 标范围内标范围内时，才能判定活性Vit D治疗成功。 JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514
15、-525. 活性VitD适应证 - KDIGO指南 骨化三醇或Vit D类似物对CKD 3-5D期患者的作用 改善体内异常的矿物质平衡 减少SHPT发生和进展的风险 Vit D的适应证 CKD 3-5期：纠正了可调控因素后PTH仍进行性升高且持续维持在正 常上限以上，建议使用骨化三醇或Vit D类似物 CKD 5D期：PTH增高或正在升高，建议使用骨化三醇、或Vit D类似 物、钙激动剂、或钙激动剂与骨化三醇/Vit D类似物联合用药。 CKD 5期患者iPTH降至正常上限降至正常上限2倍以下倍以下时，减少或停减少或停 用用骨化三醇、Vit D类似物和/或钙激动剂。 有高钙、高磷血症的高钙、高
16、磷血症的CKD 5期患者期患者，建议减少或停用减少或停用骨 化三醇或其他Vit D制剂。 KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99. 活性VitD的使用方法 诱导期大剂量间歇疗法（冲击疗法）诱导期大剂量间歇疗法（冲击疗法） 主要适用于中重度继发性甲旁亢患者主要适用于中重度继发性甲旁亢患者 也可用于小剂量持续治疗无效的也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者期患者 用法：用法： PTH 300-500 pg/ml, 每次每次1-2ug，每周，每周2次（次（2-4 g/w） PTH 500-1000 pg/ml, 每次每次2-4ug，每周，每周2次（次（ 4-8 g/w） PTH 1000 pg/ml, 每次每次4-6ug
