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1、第十一章 药物对免疫系统的毒性作用,主讲教师 临床药学部,目 录,一、免疫反应生物学(biology of the immune response),免疫(Immunity)：意为“免除疫病”及抵抗多种疾病的发生。目前的含义机体免疫系统“识别”和“排除”非己抗原的一种生物学应答过程，以维持体内的生理平衡。 特点：特异性的指令系统，高度特异的效应器官，复杂的调节机制以及达到全身的能力。 免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。,基本功能： 免疫防御：对外界病原体做出快速特异的应答，防止其侵入。 免疫监视：监督体内出现的突变细胞及早期肿瘤，并予以清除。 免疫耐受：对自身组织表达的抗体抗
2、原不发生免疫应答，能区别自我和非我的功能。 免疫调节：与神经和内分泌系统共同构成了神经-内分泌-免疫这一网络调节系统。,2019/2/23,免疫器官,一、中枢免疫器官：是免疫细胞发生、分化、 成熟的埸所,骨髓,胸腺,二、外周免疫器官：是成熟T细胞和B细胞定居 、产生特异性免疫应答、构成淋巴细胞再循环的埸所。,淋巴结,脾,粘膜相关的淋巴组织,三、淋巴细胞再循环,2019/2/23,9,骨髓（Bone marrow）,1、哺乳动物和人的造血器官,2、B淋巴细胞分化、发育、成熟的埸所,3、抗体产生的重要部位,2019/2/23,10,胸腺（Thymus）,是T淋巴细胞发生、分化、成熟的埸所。,201
3、9/2/23,11,淋巴结,B细胞区,T细胞区,是T、B细胞定居、增殖、分化产生免疫应答、再循环和滤过清除的埸所。,2019/2/23,12,脾,脾的功能：滤过清除；T、B细胞定居、增殖、分化的埸所；产生免疫应答；构成淋巴细胞再循环。,T细胞区,B细胞区,淋巴细胞经淋巴循环及血液循环，运行并再分布于全身各处淋巴器官及淋巴组织中。 淋巴循环汇集于胸导管，再入上腔静脉，进入血液循环。血液循环中的淋巴细胞及各类免疫细胞在毛细血管后微静脉处，穿越高内皮细胞微静脉（high-walled endothelium of the post-capillary venues，HEV），进入淋巴组织及淋巴器官，
4、再由此入淋巴循环。从而使淋巴循环和血液循环互相沟通，免疫细胞得以畅流全身。,免疫细胞 分类： 非特异性免疫应答细胞：巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、粒细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞、NKT细胞 特异性免疫应答细胞：T细胞、B细胞,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,淋巴细胞前体,进入胸腺分化、发育、成熟,T淋巴细胞,TC定居于外周免疫器官，占外周淋巴细胞的60%70%。,2019/2/23,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,1、TC亚群及功能：,根据免疫效应功能分为,辅助性TC（TH）,细胞毒TC（CTL、TC）,调节性TC（Tr）,CD4 + T细胞,CD8 + T细胞,根据是否表达CD4或CD
5、8分子分为,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,1、TC亚群及功能：,（1）TH细胞亚群及功能,CD4 + T细胞,抗原剌激,分化,TH0细胞,TH1细胞,TH2细胞,TH3细胞,2019/2/23,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,1、TC亚群及功能：,（1）TH细胞亚群及功能,TH1细胞,TH2细胞,TH3细胞,分泌细胞因子，增强吞噬细胞介导的抗胞内菌感染。也是迟发型超敏反应的效应细胞，故又称为迟发型超敏反应性TC （TDTH）。主要介导细胞免疫应答。,分泌的细胞因子可促进BC的增殖分化和抗体生成，即辅助BC介导体液免疫应答。,分泌转化生长因子 （TGF-）可抑制TH1细胞介导的免疫应答和炎症反应。,2
6、019/2/23,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,1、TC亚群及功能：,（2）CTL功能,CD8 + T细胞,分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解酶、淋巴毒素,通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡,靶细胞,靶细胞凋亡,2019/2/23,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,2、T细胞表面分子：,（1）TC抗原受体（TCR）： 或异二聚体 （2）CD4和CD8分子： TC辅助受体 （3）协同剌激分子： CD28、CD40配体 （4）CD2分子： （LFA-2、SRBC） （5）细胞因子受体（CKR） （6）丝裂素受体（MR）,2019/2/23,21,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,2、T细胞表面分子：,（1）TC抗
7、原受体（TCR）： 或异二聚体 （2）CD4和CD8分子： TC辅助受体 （3）协同剌激分子： CD28、CD40配体 （4）CD2分子： （LFA-2、SRBC） （5）细胞因子受体（CKR） （6）丝裂原受体（MR）：PHAR,骨髓依赖性淋巴细胞（BC）,淋巴细胞前体,进入骨髓分化、 发育、成熟,B淋巴细胞,BC定居于外周免疫器官，占外周淋巴细胞的20%-30%,功能：产生抗体、主导体液免疫,骨髓依赖性淋巴细胞（BC）,2019/2/23,自然杀伤细胞（NK）,NK细胞主要分布于外周血和脾，淋巴结和其它组织也有少量存在。主要杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。,抗原提呈细胞：,抗原提呈细胞（APC
8、）：是指能摄取、加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。,单核-巨噬细胞,树突状细胞,其他免疫相关细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞 、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、红细胞等。,免疫球蛋白,免疫球蛋白（Ig）：是效应B细胞分泌的能与相应的抗原特异性结合的蛋白质，又称抗体（Ab）。,分类： IgG、IgA、IgM、IgD、IgE,抗体抗原结合的生物学效应： 1、对抗病原微生物和毒素的侵袭； 2、活化补体，对病原体或靶细胞进行杀伤； 3、加强吞噬细胞等免疫细胞的吞噬或杀伤效应； 4、与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合，产生过敏反应，等,细胞因子,细胞因子（CK）：是多种细胞分泌的能调节
9、细胞生长和分化、调节免疫功能、参与炎症和创伤愈合等反应的小分子多肽的统称。,主要的细胞因子： （一）白细胞介素（IL） （二）干扰素（IFN） （三）肿瘤坏死因子（TNF） （四）集落剌激因子（CSF） （五）转化生长因子（TGF） （六）趋化性细胞因子,免疫应答(IMMUNE RESPONSE),免疫反应： 特异性免疫反应： 免疫细胞因对抗原的特异识别而活化,增殖,分化, 最终形成效应细胞,并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程. 利用特异性免疫反应造福人类：疫苗：,1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。 2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可
10、长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。 3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。,特异性免疫应答基本特征：,特异性免疫应答反应形式：,体液免疫 免疫细胞 B淋巴细胞 CD4T淋巴细胞（TH） 效应物质：抗体（Antibody, Ab） 反应方式：直接特异性识别抗原、抗原抗体特异性结合反应、启动其他机制清除抗原 细胞免疫 T淋巴细胞：CD4与CD8T淋巴细胞 效应细胞： CD8T淋巴细胞（TC） 反应方式：CTL对携带抗原靶细胞杀伤,PUMCH,免疫应答(IMMUNE RESPONSE),非特异性免疫反应： 机体对体内外所有异物的反应。 如：各种屏障、白细胞杀伤作用、吞噬 作用
11、例：细菌感染，白细胞升高杀灭细菌， 当白细胞减少时易发生感染，当粒细胞缺乏时高危状态。,免疫防御,天然免疫反应 （绝大多数感染物的清除）,获得性免疫反应 （疫苗、病毒抗体）,天然免疫反应和获得性免疫反应之间存在联系,二、药源性免疫介导疾病 （DRUG-INDUCED IMMUNE-MEDIATED DISEASE）,1.实质 药物对免疫系统的毒性作用 2.三种情况 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）,免疫系统的失衡,（一）免疫抑制 1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下 2
12、.免疫抑制剂：一类具有免疫抑制治疗作用的药物。 3.毒性表现 感染性疾病发生增加；肿瘤发生,4，作用类型 抑制免疫细胞的增殖：各种具有细胞毒性的抗肿瘤药物可直接杀灭增殖的免疫细胞。 抑制免疫细胞的分化：糖皮质激素、环孢素A 抑制T细胞活化：环孢素、雷帕霉素等。,3.免疫抑制的治疗药物 免疫抑制剂 环磷酰胺（CYP） 肾上腺皮质激素类 硫唑嘌呤（AZA） 环孢素A（CsA） 雷帕霉素（RAP） 其他治疗药物 齐多夫定（zidovudine） 大麻素类（cannabinoids）,环磷酰胺（CYP） 烷化剂类药物的原型成员 与DNA烷化作用而阻断细胞复制,DNA发生交联，影响细胞复制,烷化作用,烷
13、化作用,环磷酰胺,肝脏,微粒体酶,醛磷酰胺,肿瘤细胞,磷酰胺氮芥,环磷酰胺（CYP） 临床应用： 减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。 免疫毒理学研究应用： 免疫抑制实验的阳性对照药 抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答,代谢拮抗药物（硫唑嘌呤）,硫唑嘌呤,巯嘌呤,体内,次黄嘌呤核苷合成减少,DNA、RNA合成减少,淋巴细胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴细胞向免疫母细胞转化,硫代次黄嘌呤核苷酸,磷酸核苷,应用于同种异体移植排斥反应 骨髓抑制和白细胞减少作用明显 对T细胞作用强于环磷酰胺，毒副作用轻，安全系数大，应用范围广。,代谢拮抗药物（硫唑嘌呤）,肾上腺皮质激素类 最常用的有泼尼松、泼尼松
14、龙和地塞米松。 诱发T细胞凋亡 抑制巨噬细胞产生IL-1 抑制T细胞合成IL-2 还产生非特异性的抗炎作用以及抗粘附效应。 对B细胞的抑制功能尚未明了 临床上用于变态反应性疾病、自身免疫性疾病和器官移植后的排异反应。,44,淋巴细胞抑制剂（环孢素A),优点,缺点,无骨髓毒； 作用迅速； 选择性高，产生感染及肿瘤危险性小。,价格昂贵； 易复发； 肾毒性和肝毒性 长期用药安全性未定。,较新的免疫抑制剂：选择性地抑制T细胞活化,IP3,钙通道,Ca2+,Ca2+,环孢素A,IL-2、3、4，INF,GM-CSF等转录,T淋巴细胞,抑制核酸前体的掺入和RNA的合成及IL-2的释放,NFAT,NFAT是
15、T细胞活化核因子,亲环素,淋巴细胞抑制剂（环孢素A),骨髓毒性少见，但肝肾毒性大 选择性地抑制T细胞活化 临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病,淋巴细胞抑制剂（环孢素A),本品为1987年FDA批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物。 能够介导体液免疫和细胞免疫作用。 本品为各期艾滋病患者包括3个月以上婴儿的首选药物。 主要不良反应为抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨核细胞影响小。,齐多夫定（Zidovudine，ZDV； 又名叠氮胸苷，AZT）,免疫抑制的毒物 工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等） 农药（有机磷等） 金属（铅、砷、汞、镉等）,(二）免疫增强介导
16、疾病： 超敏反应 自身免疫,（三）超敏反应 分型：、型 共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应 各型特点：,超敏反应分型示意图,Th2,Th1,发病机理,型 变态反应（速发型）,主要特点： 1.发生快、消退快，一般不易造成组织细胞的损伤，多表现为功能的紊乱； 2.参与的抗体为IgE，参与的细胞为肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等； 3.补体不直接参与其反应； 4.有明显的个体差异和遗传倾向； 5.可经血清被动转移。,PUMCH,过敏性疾病 全身反应 过敏性休克 全身浮肿、肌肉溶解 局部反应 皮疹 哮喘 过敏性鼻炎,型 变态反应,型超敏反应的介质,组织胺(histamin) 生物学效应：作用十分短暂。增强毛细血管通透
