药品生产质量管理工程第5章验证

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1、验 证,验证的分类,2,实施验证的程序,3,验证概述,1,第5章 验 证,验证文件,4,清洁验证专题,5,设备验证专题,6,5.1 验证概述,1,2,验证的起源,验证的定义,3,4,验证的意义,验证的原则要求及范围,5.1.1 质量管理发展的三个阶段,验证的概念起源于美国，是美国FDA对触目惊心的药害事件调查后采取的重要举措。 美国FDA于1976年6月1日发布了“大容量注射剂GMP规程”，首次提出验证的要求。,5.1.2 验证的定义,一、验证文件 二、验证对象 三、验证结果 四、验证活动 验证分为4大类：前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。,5.1.3 验证的意义,满足GMP法规的要求，提

2、供高度的质量保证； 及时纠正偏差，提高企业各方面人员理解设备、工艺过程或系统的程度； 减少对中间体和成品的全面深入检验的依赖性； 减少废品、返工和投诉，提高生产效率，减少设施花费，避免投资风险，增加产量，降低生产成本。,5.1.4 验证的原则要求及范围,5.1.4.1 验证的原则要求 5.1.4.2 验证的范围 厂房、设施、设备或系统的验证； 物料的验证； 检验方法的验证； 工艺的验证； 产品的验证； 影响产品质量的主要因素发生变更时的验证。,5.2 验证的分类,1,2,前验证,同步验证,3,4,回顾性验证,再验证,5.2.1 前验证,5.2.1.1 前验证的概述 （1）定义 （2）前验证适用

3、的条件 5.2.1.2 前验证的术语 （1）确认 （2）设计确认,5.2.1 前验证,接上图,5.2.1 前验证,（3）安装确认 （4）运行确认 （5）性能确认 （6）产品验证 5.2.1.3 实施前验证的一般步骤 5.2.1.4 设计确认,5.2.1 前验证,5.2.1.5 安装确认 （1）安装确认的具体工作内容 技术资料核查及归档。 备品备件的验收。 安装的检查及验收。,5.2.1 前验证,（2）安装检查验收要点 电气。 压力容器及真空罐。 材质、光洁度、钝化、焊接等。 主要设备的特性检查。 过滤器。 公用工程。 维修。 环境与安全检查,5.2.1 前验证,5.2.1.7 性能确认 性能确

4、认是为了证明设施、设备或系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。 5.2.1.8 工艺及产品验证 （1）工艺验证 （2）产品验证,5.2.2 同步验证,同步验证系指在工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得数据来建立文件化证据，以证明工艺确实达到预计要求的验证。 完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分； 有经过验证的检验方法，检验方法的灵敏度及选择性比较好； 对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验及把握。,5.2.3 回顾性验证,5.2.3.1 采用回顾性验证应具备的必要条件 有足够的连续批次的合格数据 检验方法经过验证 有完整的批记录 有关的工艺

5、变量必须是标准化的,5.2.3 回顾性验证,5.2.3.2 回顾性验证的一般步骤及要点,5.2.3 回顾性验证,（1）收集充分的原始数据资料 （2）制定具体的验证方案 （3）回顾性分析和总结 （4）批准结论,5.2.4 再验证,5.2.4.1 法规要求的强制性再验证 无菌操作的培养基灌装试验； 计量器具的强制检定。 5.2.4.2 发生变更时的改变性再验证 有些情况下，变更可能对产品质量造成重大的影响，因此，需要进行再验证，这类验证称为改变性再验证。 5.2.4.3 定期再验证 即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验证。,5.3 实施验证的程序,1,2,建立验证组织机构,提出验证项

6、目,3,4,制定验证方案及审批,组织实施验证,5,6,验证合格标准的确定,撰写验证报告及批准,7,验证文件的管理,5.3.1 建立验证组织机构,由于验证是一项经常性的工作，由专管部门及专人管理是必要的。企业应根据自身情况及验证的需要建立适当的组织机构，由负责生产、技术、质量管理的副总经理或总工负责分管验证工作。下设专职机构或职能部门负责验证的日常管理。,5.3.2 提出验证项目,厂房、设施、设备； 检验及计量； 生产过程； 产品等。,5.3.3 制定验证方案及审批,验证方案的主要内容包括验证对象、验证目标和范围、验证的要求与内容、所需的条件、质量标准和测试方法以及时间进度，并需附上原始记录要求

7、和表格，明确试验的批次数。,5.3.4 组织实施验证,（1）验证前培训 （2）做好验证准备 （3）按批准的验证方案进行验证 （4）做好验证记录 （5）注意偏差处理,5.3.5 验证合格标准的确定,实施验证必须确立适当的验证合格标准。验证合格的标准一般包括管理标准和技术标准。确定验证合格标准的前提条件有三条。 第一是现实性； 第二是可验证性； 第三是安全性。,5.3.6 撰写验证报告及批准定,验证工作完成后，各相关部门应将结果整理汇总，撰写验证报告。验证负责人收到全部验证报告后，要与总负责人审查各份报告，分析验证结果，根据验证最终结果做出结论，并撰写完整的验证报告。,5.3.7 验证文件的管理,

8、验证资料是GMP认证的申报资料之一，验证过程中的数据及分析内容等均应以验证文件的形式保存。验证结束后，有关资料由验证常设机构或兼管机构归档。一个完整的验证周期到此为止。,5.4 验证文件,1,2,验证文件的标识编码,验证文件的形成程序,3,验证文件的组成,5.4.1 验证文件的组成,制定验证文件的标识是使验证资料具备可追溯性的重要手段。同其他质量文件一样，验证的每一文件都须用专一性的编码进行标识。标识的方法与SOP或批生产记录相类似，由企业自定。基本原则是专一性、可追溯性及方便使用。,5.4.2 验证文件的形成程序,（1）文件起草人 （2）质量管理负责人 （3）生产或工程负责人 （4）验证实施

9、人员 （5）审核人员 （6）验证组织负责人,5.4.3 验证文件的组成,5.4.3 验证文件的组成,接上图,5.4.3 验证文件的组成,5.4.3.1 验证总计划 （1）项目概述 （2）目标及合格标准 （3）组织机构及其职责 （4）原则要求 （5）范围 （6）相关文件 （7）进度计划 （8）附录,5.4.3 验证文件的组成,5.4.3.2 验证计划 （1）简介 （2）背景 （3）目的 （4）验证的有关人员及其职责 （5）验证内容 （6）验证进度计划 （7）附录,5.4.3 验证文件的组成,5.4.3.3 验证方案 验证方案是描述如何进行验证的书面计划或方案，它不仅是实施验证的工作依据，也是重要

10、的技术标准。 5.4.3.4 验证原始记录 验证方案中包括指令和记录两大类，即除了规定了应当如何做、达到什么标准以外，它还规定了应当完成的记录。 5.4.3.5 验证报告 验证报告是在某一系统的验证活动完成后，简明扼要地将结果整理汇总的技术性报告。,5.4.3 验证文件的组成,5.4.3.6 验证小结 （1）简介 （2）系统描述 （3）相关的验证文件 （4）人员及职责 （5）验证合格的标准 （6）验证的实施情况 （7）验证实施的结果 （8）偏差及纠偏措施 （9）验证的结论,5.4.3 验证文件的组成,5.4.3.7 验证总结报告 在整个项目验证全部结束后，验证组织负责人应对项目验证进行总结，对

11、各验证小结做出评价，说明验证完成的情况、主要偏差及措施、综合评估意见。,5.5 清洁验证专题,1,2,清洁验证概述,清洁方法的选定,3,清洁验证的合格标准,4,取样与检验方法学,5.5 清洁验证专题,5,6,清洁方法的优化,清洁验证方案,7,清洁规程的再验证,8,清洁验证方案示例,5.5.1 清洁验证概述,（1）清洗的概念 （2）清洁的概念 （3）清洁规程的概念 （4）清洁验证的定义 （5）清洁验证的工作阶段,5.5.2 清洁方法的选定,5.5.2.1 清洁方式 设备的清洁，可分为手工清洁和自动清洁或两种方法的结合。 清洁方式的选定必须全面考虑设备的结构与材质、产品的性质以及设备的用途。,5.

12、5.2 清洁方法的选定,5.5.2.2 清洁规程内容 不管采取何种清洁方式，都必须根据设备说明书的要求、所生产的品种及工艺条件制定一份详细的书面清洁规程，规定每台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以可重复的方式对其进行清洗，并获得相同的清洁效果，这是进行验证的前提。,5.5.2 清洁方法的选定,5.5.2.3 选用清洁剂的原则 根据将要去除的残留物选择清洗剂； 不腐蚀设备； 安全、无毒、无害； 环境友好； 组成简单、成分确切； 价廉、易得； 对去除微生物有效； 本身非常容易去除； 低发泡性。,5.5.3 清洁验证的合格标准,5.5.3.1 最难清洁物质 由于相对于辅料而言，活性成分的残留

13、物对下批产品的质量、疗效和安全性有更大的威胁，通常的做法是将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。 如果辅料的溶解度非常小，则应根据具体情况决定是否也应将该辅料列为最难清洁物质进行考察。 如果存在两个以上的活性成分，其中最难溶解的成分即可作为最难清洁物质论处。,5.5.3 清洁验证的合格标准,5.5.3.2 最难清洁部位和取样点 流动为层流的部位。 一些设备的死角。 清洁剂不易接触的部位，如带密封垫圈的管道连接处。 容易吸附残留物的部位，如内表面不光滑处。 压力和流速迅速变化的部位等。,5.5.3 清洁验证的合格标准,5.5.3.3 残留量限度的确定 （1）残留物浓度限度10mg/kg （2）

14、生物学活性的限度最低日治疗剂量的1/1000 （3）肉眼观察限度：不得有可见的残留物 （4）特殊情况下限度的制定,5.5.3 清洁验证的合格标准,5.5.3.4 微生物含量限度 微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。发达国家的GMP一般明确要求控制生产各步的微生物污染水平，尤其对无菌制剂、产品最终灭菌或除菌过滤前的微 生物污染水平必须严格控制。,5.5.4 取样与检验方法学,5.5.4.1 最终淋洗水取样 最终淋洗水取样为大面积取样方法，其优点是取样面大，对不便拆卸或不宜经常拆卸的设备也能取样。 对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平，如生产有澄明度要求或不溶性微粒要求的制剂，通常还要求淋洗水符合相关剂型不溶性微粒和澄明度的标准。,5.5.4 取样与检验方法学,5.5.4.2 擦拭取样 （1）擦拭工具和溶剂 （2）擦拭取样操作规程 （3）检验方法 （4）取样验证,5.5.5 清洁方法的优化,5.5.5.1 选择最难清洁的产品为参照产品 实践经验表明，为一台设备制定多个清洁规程并不可取，比较可行的方法是在所有涉及的产品中，选择最难清洁的产品作为参照