临床检验免疫学免疫缺陷病

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1、第六章 免疫缺陷病检测 （immunodeficiency diseases, IDD）,中南大学湘雅医学院 李登清,本章目录,概要 一、免疫缺陷病的分类 二、免疫缺陷病的共同临床特征 三、免疫缺陷病的主要病因 四、原发性免疫缺陷病 五、获得性或继发性免疫缺陷病 六、免疫缺陷病的实验诊断 七、免疫缺陷病的治疗原则 八、案例 存在问题与发展趋势,提要,1免疫缺陷病的定义和分类 2免疫缺陷病以易感染，并有自身免疫病，恶性肿 瘤，症状多样为特点。 3免疫缺陷病的主要病因。 4 PIDD中有XLA（Bruton型）、选择性IgA缺陷、 DiGeroge综合征、T细胞信号转导缺陷SCID、中 性粒细胞缺

2、乏症、慢性肉芽肿等常见病征，这些 病征的主要临床特征和免疫学特征。 5HIV的基因结构有3个结构基因和6个调节基因， 还有2个LTR（5和3）,6 AIDS的主要发病机制及HIV复制的主要 过程。 7 T细胞和B细胞免疫缺陷病的主要免疫学 检 验。 8 AIDS的免疫学特征及免疫学检验。,KEY POINT,1. Definition and Classification of Immunodeficiency diseases 2. Immunodeficiency diseases have the characteristic of easy to get infected ,AID,

3、malignancy and diversiform symptom 3. The main cause of IDD 4. PIDD has typical diagnostics such as XLS( Bruton Type) , Selective IgA Deficiency, Syndrome of DiGeroge, Signal Transduction Deficiency of T Cell,SCID, congenital neutrophilia, Chronic Granuloma , and their main clinical feature and immu

4、nologic characteristic 5. HIV gene has three structural genes , six regulatory genes and two LTR(5and3),6. Main pathogenesy of AIDS and replicative process of HIV 7. Fundamental Immunologic tests of T Cell and B Cell Deficiency 8. Immunologic characteristic and tests of AIDS,第一节 概述 定义：是由遗传或其他原因造成免疫系

5、统先天发育障碍或后天损伤而致的免疫功能不全称为免疫缺陷，由此而引起的各种临床综合征称为免疫缺陷病。 临床特点为：反复、严重、持续感染，继发自身免疫病和肿瘤。,一、免疫缺陷病的分类 按病因分 原发性免疫缺陷病（Primary immunodeficiency diseases, PIDD） 继发性免疫缺陷病（Seconday immunodeficiency diseases, SIDD）,按损伤的免疫成分分 5类 B细胞免疫缺陷（抗体）、（50%） T细胞免疫缺陷（细胞）、（18%） 联合细胞免疫缺陷（B、T）、（20%） 吞噬细胞免疫缺陷 （10%） 补体免疫缺陷 （2%）,二、免疫缺陷病的

6、特点 IDD的共同临床特点： 1、反复、严重、难治性感染 1）体液免疫、吞噬细胞、补体缺陷患者：易细菌感染，尤以化脓菌感染。 2）细胞免疫缺陷患者：易病毒、真菌、原虫等胞内菌感染。 3）病原体感染也可影响特异性和非特异性免疫功能，如HIV感染AIDS。,免疫缺陷病感染特点,2、易继发自身免疫病 3、易继发恶性肿瘤 4、临床症状、病理损伤多样 PIDD与SIDD不同点 ： PIDD： 1.常由于遗传因素或先天性免疫系统发育不良 2.常发生在小儿，发病年龄越小，病情越重。,3.治疗效果差。,SIDD： 1. 为后天因素,继发因素 2.可发生在各个年龄阶段的患者。 3.可针对病因治疗，治疗效果好。

7、三、常见发病原因 1遗传基因异常： 性染色体隐性遗传（XL） 常染色体隐性遗传（AR）,2中枢免疫器官发育障碍： 可因遗传缺陷所致 3免疫细胞内在缺陷： 多由先天酶缺陷引起，如ADA（腺苷 脱氨酶）、PNP（嘌呤核苷磷酸化酶）、 G6P-D（葡萄糖6磷酸脱氢酶）的缺乏 4免疫细胞间调控机制异常： 调控机制异常，如辅助不足或抑制过剩 均可导致免疫缺陷。,5继发性免疫缺陷： 常因感染、物理、化学等因素而引起。 四、IDD的治疗原则 1抗感染：应用有效抗生素和抗病毒药物。 2应用免疫增强剂：即应用各种免疫分子 3重建免疫功能 4基因治疗 原理：将目的基因导入骨髓干细胞或周 围血细胞并获得表达将转基因

8、细胞定期输入 基因缺陷患者，治疗基因缺陷IDD。,第二节 原发性免疫缺陷病 PIDD：由于遗传因素 、先天性免疫系统发育不良 ，免疫功能障碍 所致的疾病称之。 发生机制： 1.免疫系统遗传基因异常：常染色体显性遗传（AD），常染色体隐性遗传（AR），或X连锁隐性遗传（XL）， 引起抗体和淋巴细胞功能异常。,2.吞噬细胞、补体成分缺陷致非特异性免疫功能。 一、原发性B细胞免疫缺陷病 B细胞IDD：是由于B细胞发育缺陷或B细胞对T细胞传导的信号反应所致的抗体形成障碍，主要为体内Ig水平或缺失。 缺陷有三种主要免疫表现：全部5类Ig缺陷，或某一Ig缺陷，或某些Ig的亚类缺陷（选择性Ig）。Ig正常，

9、但对Ag刺激无免疫应答。,如成人IgG血清中6g/L为低丙种蛋白血症。患者外周血B细胞，2g/L为无丙种蛋白血症。 T细胞数目正常。 （正常IgG12.871.35g/L，IgA2.350.34g/L，IgM1.080.24g/L） 临床特征：主要为细菌化脓菌感染。 1X-LA（连锁婴幼儿无丙种球蛋白血症）：先天性无丙种球蛋白血症，又名Bruton综合征。最常见的B细胞IDD。男婴女婴。1952年Bruton首次报道。,主要临床特征：外周血B细胞明显，淋巴组织中没有浆C或。各类Ig均或缺乏，易化脓性感染。 发生机制；btk（Bruton酪氨酸激酶）基因突变或缺乏，酪氨酸激酶合成 B细胞早期发育

10、成熟障碍B细胞 Ig或Ig缺陷失。 前B细胞不能分化为SmIg+细胞Ig或Ig缺失。即前B细胞SmIg+的B细胞在发育过程中受阻造成。,X-LA的缺陷基因定位在X染色体长臂的q21.3-22带。 2选择性IgA缺陷：最常见，IgA，50mg/L,SIgA含量。细胞免疫功能正常。主要反复感染，常可伴自身免疫病。（SLE，类风湿性关节炎），过敏性疾病。（IgA）B细胞分化为浆C障碍IgA。 3伴IgM增多的免疫球蛋白缺陷病。 又称IgM增高综合征，主要免疫异常为：B细胞应答能力正常，仅产生IgM,类抗体；血清IgM（11 g/L），其他类型Ig或缺失；SmIgM+和SmIgD+B细胞总数正常，但S

11、mIgG+和SmIgA+B细胞缺乏；常伴有中性粒C。转换机制发生障碍。易发生细菌感染；由于IgG和IgA或缺乏。 机制： 多数男性患者X染色体上装配CD40L的基因Xq26发生变异导致CD40L不能与B细胞表面CD40结合使B细胞的Ig同型转换机制发生障碍。 4选择性IgG亚类缺陷；IgG1-4亚型缺陷,仅某亚类缺陷而, IgG总量正常 。 机制：亚型分化缺陷。 Ig同型转换：B细胞接受Ag刺激，合成 IgM，在多种因素影响下 ，B细胞可转变为合成IgG、IgA、IgE的B细胞。 二、原发性T细胞免疫缺陷病 原发性T细胞IDD是由于T细胞的遗传性缺陷，涉及到T细胞前体和T细胞的发生、发育、分化

12、和功能障碍。,最常见DiGeorge综合征（先天胸腺发育不良） 据病情程度和症状，可分为：单纯的T细胞缺陷；伴有其他缺陷；严重联合ID；其他。 1先天性胸腺发育不良综合征 即DiGeorge综合征，主要为T细胞IDD，同时伴有甲状旁腺功能低下的一组综合征。为典型的T细胞IDD。 发病机制：主要为多种胚胎缺陷，先天性胸腺发育不良。,主要免疫学及临床特点：T细胞ID、T细胞功能缺陷、外周血T细胞。血Ca2+，手足抽搐。心脏大血管和颜面畸形。反复感染（病毒、真菌、原虫等）。,2特发性CD4+T细胞减少症 病因发病机制不明。主要特征：CD4+T细胞数量（绝对值0.3109/L；（CD4 40-65%）

13、无HIV感染的血清学证据；无明确的其他免疫缺陷症或用药情况，出现严重持久的细胞ID；存在一种或多种提示细胞免疫缺陷的病。易患机会性感染，Ig可。,3T细胞活化及功能缺陷 主要特点是患者外周血T细胞数目正常，但细胞活化及功能障碍，可能与T细胞表面某种受体及膜蛋白表达异常或缺失有关。 发生机制：TCR/CD3分子表达缺失；TCR/CD3复合物信号传导异常；协同刺激分子（如B7分子）表达缺失；细胞因子（IL-2、IL-4、IL-5、IFN-）,缺失；细胞因子受体（IL-1R、IL-2R等）表达缺失。 4伴有其他疾病的免疫缺陷病 如：Wiskott-Aldrich综合征（WAS）：主要机制是：CD43

14、缺陷，伴有白细胞和血小板缺陷，XL（性连隐性遗传）。表现：IgM，对多糖特异性Ab ；外周血T细胞逐渐。 毛细血管扩张共济失调综合征：主要发病机制是：普遍性DNA修复缺陷，细胞,周期验证点紊乱。AR（常染色体隐性遗传），IgA、IgE、IgG某些亚类，IgM单体，外周血T细胞。 三、原发性联合免疫缺陷病（CID） 主要由于先天性T、B细胞发育不全，导致T、B细胞缺乏和功能紊乱。临床表现，发病机制复杂，免疫治疗效果不佳。,1重症联合免疫缺陷病（SCID） SCID是一组胸腺、淋巴组织发育不全及Ig缺失的遗传性疾病，机制是不能产生体液免疫和细胞免疫应答。常可见AR（常隐）、XL（性连隐）。 1）X

15、-SCID （性连重症联合IDD ）：主要免疫病理表现为：T细胞缺乏或显著；B细胞数目正常但功能异常，导致Ig生成和类别转换障碍；B细胞表面可表达Pre-B细胞的特异性标志p120抗原，表明B细胞存在成熟障碍。反复感染。,主要发病机制是：IL-2、4、6、9、 7、15R链基因突变，异常所致，定位于X染色体Xq13的IL-2R链基因发生突变所致。 共同链（c）表达异常，致IL-2R、IL-4R、IL-7R功能缺陷，致IL-4和IL-7引起的B细胞/前B细胞和胸腺细胞的生长因子异常，致T、B细胞成熟障碍。 2）常染色体隐性遗传性SCID，又称AR性SCID无淋巴细胞瘤。,主要机制为：T细胞与B细

16、胞成熟障碍，为AR（常隐）。 2腺苷酸脱氨酶缺陷症：细胞内在酶基因缺陷。 ADA基因定位于第20对染色体（20q13-ter）。 当第20号染色体编码的ADA基因突变或缺失时，ADA缺陷，脱氧腺苷分解为脱氧肌苷障碍，脱氧腺苷升高，在激酶的作用下，dATP升高，抑制核糖核苷酸还原酶，影响DNA合成和细胞复制，抑制淋巴,细胞有丝分裂 ，影响淋巴细胞生长发育及功能，T、B受损，T、B联合缺陷。 主要表现：严重感染。血清Ig，外周血B细胞、T细胞可。 3嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷症 PNP基因定位于第14号染色体上（14q13-1）。 正常途径：PNP（是嘌呤代谢的降解酶） 肌苷分解为次黄嘌呤和鸟苷 黄嘌呤 ，黄嘌呤氧化酶作用下，形成