1白芍总苷的药理作用及其毒性研究进展【关键词】 白芍总苷 药理作用 毒性白芍为毛茛科植物芍药(Paeonialactiflora Pall.)的干燥根，白芍总苷(total glucosides of paeony，TGP)为白芍中提取的有效成分，主要含有芍药苷、芍药内酯苷、羟基芍药苷、苯甲酰芍药苷等单萜苷类化合物白芍总苷的药理及临床研究发现，白芍总苷具有止痛、抗炎、保肝，以及多途径抑制自身免疫反应等多种药理作用，对类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病有确切疗效现对其药理作用和毒性综述如下1 药理作用研究1.1 镇痛、镇静、抗惊厥作用镇痛作用，高崇凯等［1］用 TGP粉针剂 100～300ｍｇ/(kg·d)静脉滴注可显著减少醋酸引起的小鼠扭体次数，揭示该药具有镇痛作用王永祥等［2］利用大鼠热板反应和扭体反应检测 TGP对痛觉的影响，发现 TGP在一定范围内呈剂量依赖性抑制小鼠扭体和嘶叫，且该作用不能被纳洛酮阻断，提示其镇痛作用可能与吗啡受体无关而 TGP对白细胞介素-2 的抑制作用，可能参与其镇痛机制Kobayashi M等［3］通过动物实验证实，白芍有抗胆碱能作用，因而具有止痛功效。
国内动物实验研究证实 TGP具有抗惊厥作用张艳等［4］采用最大电休克发作法、士的宁惊厥法和戊血氮最小阈发作法，观察 TGP对动物惊厥的影响实验结果表明，TGP 呈剂量依赖性对抗小鼠的最大电休克发作，TGP［60～100mg/(kg·d)，ig］能对抗士的宁引起的小鼠和大鼠的惊厥TGP［40～80 mg/(kg·d)，ig］对小鼠的戊血氮最小阈发作无影响TGP［40～80 mg/(kg·d)，ig］对小鼠最大电休克发作的作用高峰时间在0.5～1.5h 之间1.2 抗炎作用TGP粉针剂 50～150mg/(kg·d)静脉滴注可明显抑制角叉菜胶引起的大鼠足肿胀和大鼠棉球肉芽肿的形成，并对佐剂性关节炎有明显的预防和治疗作用；100～300mg/(kg·d)静脉滴注可显著抑制小鼠耳二甲苯所致的炎症，揭示该药对急性、慢性和免疫性炎症均有抑制作用［5］ 进一步发现，松果腺切除大鼠角叉菜胶致炎前 5d，每日给予 TGP 50mg/kg可以显著抑制松果腺切除引起的大鼠足爪的过度肿胀，且与褪黑素有协调作用，其作用机制可能与 TGP抑制炎症局部致炎因子，如前列腺素 E2白三烯 B4的合成有关周强等［6］综述说明 TGP对白三烯 B4前列腺素 E2和一氧化氮的抑制作用可能参与 TGP的抗炎机制。
近期，魏伟等人对 TGP对胶原性关节炎大鼠滑膜细胞的作用及机制进行了系列研究［7-8］ ，结果发现，TGP 能有效改善胶原性关节炎大鼠滑膜细胞超微结构的变化，并抑制其过度增殖反应和产生白细胞介素-1、干扰素和前列腺素 E2的水平表明 TGP对胶原性关节炎大鼠功能亢进的滑膜细胞具有明显的抑制作用，其作用机制可能2与其抑制滑膜细胞的过度增殖和分泌能力有关通过检测滑膜组织 Bcl-2、Bax蛋白的表达，该项研究还发现，Bcl-2、Bax 参与胶原性关节炎的发病过程，TGP可下调滑膜组织中 Bcl-2表达、上调 Bax表达及降低 Bcl-2/Bax的比值，这可能也是其治疗胶原性关节炎的机制之一1.3 在免疫反应中的作用TGP的免疫调节作用得到广泛证实，TGP 还有调节细胞因子，如肿瘤坏死因子、白介素等的作用近年对 TGP的药理学研究发现，它对自身免疫过程中的多个环节都存在调节作用，这可能与它的多种有效成分分别起着不同的药理作用有关1.3.1 在 T细胞免疫中的作用免疫的小鼠，腹腔注射环磷酰胺，杀伤 T细胞，然后给 TGP，腹腔注射5mg/kg连续 8d，发现可显著促进抑制性 Th2细胞的增生，这可能是 TGP抑制自身免疫反应的途径之一。
同时还发现 TGP对小鼠细胞免疫功能的调节具有浓度依赖特性，在低浓度(0.05～0.4mg/L)促进细胞免疫功能，高浓度(0.4～1.6mg/L)时则呈抑制作用，这可能是由于某一药物成分浓度达到一定阈值，启动另外的调节通路，其确切的作用机制尚不完全清楚1.3.2 对 B细胞的调节作用在类风湿关节炎及实验性关节炎(如佐剂性关节炎、胶原性关节炎)的发病机制中，自身抗体与病情的严重程度和预后有密切关系［12］ ，因此抑制 B细胞的分化增殖和自身抗体生成应该也是治疗策略之一王斌等［13］观察了 TGP对佐剂性关节炎大鼠脾淋巴细胞增殖的影响，发现体外培养中加入 TGP，在0.4～1.6mg/L 浓度范围内，可显著抑制脾 B淋巴细胞的增殖在李俊等［14］研究中，用脂多糖诱导小鼠 B细胞增生，加入单核巨噬细胞和不同浓度的TGP(0.0016～5mg/L)，当 TGP浓度上升至 0.04mg/L时，细胞生长曲线呈下降趋势提示 TGP对 B细胞的生长有逆向调节作用1.3.3 对细胞因子的影响王斌等［15］的研究发现 TGP以 12.5～250mg/L 的浓度加入大鼠腹腔单核细胞的培养体系，肿瘤坏死因子的活性随 TGP的浓度增加而降低，而前列腺素 E2浓度随 TGP浓度的升高而上升，提示 TGP对肿瘤坏死因子的下调作用，可能与前列腺素 E2有关。
1.4 对肝脏的保护作用白芍是肝炎及肝硬化中医治疗的重要组方之一，近年来对其保肝作用的研究逐渐增多，戴俐明等［16］应用四氯化碳诱导的小鼠实验性肝炎动物模型，观察TGP对实验性肝炎的保护作用结果发现 TGP(20mg/kg)连续 7d，腹腔注射的预3防给药可显著改善小鼠肝损伤后的血清丙氨酸转氨酶升高，血清蛋白下降及肝糖原含量降低，并使形态学上的肝细胞变性和坏死得到明显的改善和恢复同时超微结构上肝细胞内线粒体的肿胀、内浆网的空泡变性、溶酶体的脱落也得到明显改善TGP 对肝癌细胞生长有抑制作用，王世宏等［17］采用四甲基偶氮唑盐法检测 TGP对人肝癌细胞株增殖的影响，并应用荧光显微镜观察药物作用后的细胞形态，发现 TGP(0.5～2.5g/L)能抑制人肝癌细胞株细胞生长，且呈浓度依赖性；TGP(1.0、1.5g/L)分别作用 72h后，人肝癌细胞株细胞出现体积缩小，荧光染色增强，胞核或胞质中可见致密浓染的块状或颗粒状黄绿色荧光染色，说明 TGP在体外能够抑制人肝癌细胞株的增殖，并能诱导细胞凋亡1.5 对肾的保护作用近期研究发现 TGP有肾保护作用［18］ 采用胃肠道综合免疫方法建立大鼠肾小球肾炎模型，以不同剂量的 TGP干预，以雷公藤多苷为对照，观察对大鼠蛋白尿、血生化指标以及肾组织形态学改变的影响，结果发现模型组大鼠尿蛋白增加，血肌酐和尿素氮升高，血浆总蛋白和白蛋白下降，肾小球系膜细胞中至重度增生，系膜基质聚积。
灌胃给予 TGP干预 4周后，给药组的系膜细胞增生、基质聚积减少，大鼠的蛋白尿减轻，血肌酐和尿素氮下降，表明 TGP可保护肾小球肾炎大鼠的肾功能，部分逆转受损的肾小球病理改变1.6 对睡眠节律的影响［19］TGP 50mg/(kg·d)，ig 连续 7 d，可延长正常大鼠慢波睡眠的持续时间，并能使咖啡因诱导的失眠大鼠，睡眠各参数恢复到接近正常水平还可明显延长游泳大鼠慢波睡眠和异相睡眠的总时间，提示 TGP可改善不同功能状态下的大鼠睡眠1.7 对血液系统的作用TGP具有明显抑制血小板聚集作用［20］ ，TGP 具有降低红细胞压积、全血高切黏度和低切黏度的作用说明 TGP通过提高红细胞的变形能力和降低红细胞聚集性而降低血液全血黏度，从而改善血液流变性［21］ 1.8 其他药理作用TGP对东莨菪碱引起的小鼠学习和记忆获得不良有改善作用，而对亚硝酸钠和乙醇分别造成的小鼠记忆巩固不良及记忆再现缺失无明显影响；能增强正常小鼠的学习和短时记忆，而不影响其长时记忆［22］ ；可使豚鼠结肠离体平滑肌收缩积分和时间显著性增加，且收缩效应的改变具有剂量依赖性［23］ ；可减轻心肌缺血引起的细胞膜损伤，具有抗心肌缺血作用［24］ 。
国外有人报道，白芍或其提取的有效成分有去极化的神经肌肉阻滞剂作用，具有类似琥珀酰胆碱功效，但不产生收缩作用，并具有抗人体免疫缺陷病毒和抗焦虑与忧郁作用［25-27］ ；周辉等［8］观察了 TGP对不同状态的大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴及其免疫功能的调节作用，结果提示 TGP对正常大鼠的下丘脑-垂体-肾上腺轴呈现小剂量兴奋和大剂量抑制的剂量依赖性调节作用并观察到 TGP4可兴奋轻度应激大鼠的下丘脑-垂体-肾上腺轴和抑制重度应激大鼠的下丘脑-垂体-肾上腺轴，表明 TGP对应激大鼠下丘脑-垂体-肾上腺轴呈现轴机能依赖性的调节作用［28］ 抗抑郁作用，杨士友等［29］做动物实验结果显示，白芍解郁颗粒可以对抗小鼠因强迫悬尾及强迫游泳造成的抑郁症状，并可对抗因利血平所致小鼠眼睑下垂和体温下降2 毒性研究长期毒性实验采用大鼠静脉点滴［500、1000 和 2000mg/(kg·d)，连续给药30与 90d］和狗静脉点滴［280 与 560mg/(kg·d)，连续给药 90d］ ，长期给药后这两种动物除血小板数目增高外，其摄食、体质量、血尿常规、肝肾功能均无明显改变，对两种动物的心、脑、肝、肾等 18个重要脏器与组织的病理组织学观察亦无明显毒性作用［30］ 。
致畸变试验研究表明，TGP 鼠伤寒沙门菌回复突变试验(1～10000μg/mL)，中国仓鼠肺细胞染色体试验(37～333.3μg/mL)和微核试验(39.06～2500mg/kg)均呈阴性［31］ 长期中医实验未发现白芍对人体有毒性，TGP 的动物毒性研究也显示 TGP无明显毒性损害，安全范围大［32］ 然而，TGP致突变致畸性研究表明当大剂量大鼠体重增重减低时，对胎仔和胎盘发育具有胚胎毒效应(主要表现为胎仔和胎盘重量明显减轻)，但未见 TGP对胎仔外观、内脏和骨骼形态等产生明显的致畸作用［33］ 综上所述，白芍是一类具有多种生理与药理活性的中药，其中 TGP作为主要成分发挥药效药理，其作用广泛、显著、毒副作用性小随着研究的深入，这一中药必将呈现更广阔的应用前景参考文献】［1］高崇凯，吴雁，王勇，等.白芍总苷粉针剂的抗炎镇痛作用［J］.中国新药药理与临床药理，2002，13(3)：163-165.［2］王永祥，陈敏珠，徐叔云.白芍总甙的镇痛作用［J］.中国药理学及毒理学杂志，1988，2(1)：629.［3］Kobayashi M，Ueda C，Aoki S，et al. Anticholinergic action Paeony root and its active constituents［J］.Yakugaku-Zasshi，1990，110(12)：964［4］张艳，明亮，王瑜，等.白芍总苷的抗惊厥作用［J］.中国药理学通报，1994，10(5)：372-374.［5］高崇凯，吴雁，王勇，等.白芍总苷粉针剂的抗炎镇痛作用［J］.中国新药药理与临床药理，2002，13(3)：163-165.［6］周强，栗占国.白芍总苷的药理作用及其在自身免疫性疾病中的应用［J］.中国新药与临床杂志，2003，22(11)：687-691.5［7］贾晓益，魏伟，郑咏秋，等.白芍总苷对胶原性关节炎滑膜组织中Bcl2，Bax 表达的影响［J］.安徽医科大学学报，2006，41(2)：143-146.［8］朱蕾，魏伟，郑咏秋.白芍总苷对胶原性关节炎大鼠滑膜细胞的作用及机制［J］.药学学报，2006，41(2)：166-170.［9］王兴旺，陈敏珠，徐叔云.白芍总甙对 T淋巴细胞亚群的作用［J］.中国药理学通报，1992，8(5)：340.［10］王兴旺，陈敏珠，徐叔云.白芍总甙对免疫系统的影响［J］.中国病理生理杂志，1991，7(6)：609-611.［11］王兴旺，魏 伟，陈敏珠，等.白芍总甙调节小鼠免疫功能的机理［J］.中国药理学通报，1990，6(6)：363-366.［12］Cruzd D. Testing for auto immunity in 。