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1、Meta分析识别影响血压和与代谢性状位点重叠的常见和罕见变异,Meta-analysis identifies common and rare variants influencing blood pressure and overlapping with metabolic trait loci,目录,CONTENTS,01,研究背景,02,研究设计,03,实验方案,04,研究结果,05,讨论,01,研究背景,01 研究背景,HTN或高血压是心血管疾病、慢性肾脏疾病和死亡率的主要风险因素。 迄今为止，除了鉴定引起具有高或低血压的单基因疾病的罕见突变外，候选基因研究、全基因组关联研究（GWAS
2、）和混合测绘法已经鉴定了超过60个与血压或HTN相关的遗传基因座变异。大量基于人群的研究说明了大多数已知的血压位点是常见的非编码区变异，对血压具有小的影响。,01 研究背景,人类外显子珠芯片（Exome Chip）被设计为通过关注改变氨基酸序列的变体，来促进识别改变人体特征的功能性变体。Exome芯片包括247,039个标记，其中90是以前的基因分型阵列未覆盖的非同义或剪接调节外显子变体。虽然以前的GWAS阵列上的变体很常见（次要等位基因频率（MAF）0.05），83的外显子珠芯片出现变体是罕见的（MAF 0.01），另外6是低频率（MAF = 0.01-0.05）。只有11的外显子珠芯片变体
3、是常见的，包括一组5,542种常见变体（总阵列内容的约2）被报告于国家人类基因组研究所（NHGRI）GWAS目录中。,01 研究背景,使用外显子中心单变异和基于基因的测试的血压关联结果的在本研究中鉴定的新血压相关变体中约一半存在于之前在GWAS中报道的与循环脂质水平，免疫性疾病和代谢表型相关的基因座中，提示血压和代谢风险因子的常见病因，也是一个机会来鉴定在心脏代谢风险的背景下更广泛地影响HTN的治疗。,02,研究设计,02 研究设计,02 研究设计,关联分析和meta分析： 1、功率估计。2、由Exome芯片标记的常见变体的分数。3、队列特异性分析。4、单变量水平的meta分析。5、基因水平的
4、meta分析。,03,实验方案,03 实验方案,研究参与者：共有146,562名个体包括EA（n = 120,473），AA（n = 21,503）和HA（n = 4,586）个体被包括在发现阶段关联分析中。整个发现阶段样本也包括在发现和随访阶段的结果的meta分析中。所有研究参与者提供遗传研究的书面知情同意书，除了BioVU生物栓剂，其中从在常规临床测试期间收集的废弃血液中提取DNA，并与鉴定的医疗记录相关联。所有研究需获得批准，从其各自的机构审查委员会进行研究。有助于发现分析的研究包括宽范围的平均测量血压值（SBP为110-142mm Hg，DBP为69-84mm Hg），HTN流行率（2
5、-77）和服用抗高血压药物的个体的比例（0.6-63）,03 实验方案,基因分型和质量控制：所有样品在Illumina Infinium人类外显子阵列v1.0或v1.1上进行基因分型。十个研究（51,106个人）在德克萨斯大学健康科学中心的人类遗传学中心联合呼吁休斯敦76。另外六个研究遵循来自Illumina或来自的基因型调用方案CHARGE Consortium和由CHARGE Consortium指定的等位基因编码的链分配。所有研究均遵循CHARGE分析委员会推荐的质量控制指南。在队列水平进一步应用质量控制程序（补充表21）。将基因型检出率小于95，Hardy-Weinberg平衡P值小于
6、110-6，以及一致性（来自以前的GWAS和Exome芯片的重叠变体之间）的比率小于95移除。,03 实验方案,血压表型：在发现阶段，包括的血压表型为SBP，DBP，PP（SBP减去DBP）和MAP（1/3 SBP + 2/3 DBP）。如果患者的SBP140mm Hg或DBP90mm Hg或正在服用抗高血压药物，则该患者被归类为患有HTN。 SBP和DBP值从参加纵向研究的第一次检查获得;当可用时，对SBP和DBP测量两次取平均值。为了解释由于药物使用导致的血压降低，所有服用降血压药物的个体具有15mmHg增加的测量SBP和10mmHg增加的测量DBP 。四个连续血压性状适度或高度使得在较大
7、的贡献群组中，相关性范围是0.70-0.82（SBP-DBP），0.92-0.95（SBP-MAP），0.73-0.89（SBP-PP），0.92-0.99（DBP-MAP） 0.20-0.45（DBP-PP）和0.43-0.68（MAP-PP）。,04,研究结果,04 研究结果,在发现阶段（阶段1），在所有祖先和次生Meta分析的样本中，总共15个不同的新候选基因座与至少一个血压特征相关联（P 3.410-7）。 对欧洲（EA）或非洲（AA）祖先的样品进行分析。使用来自所有祖先组的个体的Meta分析在13个位点鉴定了22个新关联，达到了实验范围的显着性。,04 研究结果,所有关联在初步分析中
8、至少一个性状的P 110-4列于补充表2中。在EA分析中但在所有祖先分析中不相关的唯一基因座是罕见的错义变体rs3025380 DBH（分别在EA，AA和西班牙裔（HA）样品中MAF = 0.005,0.001和0.003）。 AA个体的元分析鉴定了在EA或全祖先样品中未鉴定的SEZ6中的共同错义变体rs12941884（在AA和EA个体中分别为MAF = 0.21和0.12）的关联。,04 研究结果,外显子芯片包含43个SNPs从之前在GWAS血压确定的位点。 在这43个位点中，39个与第一阶段分析中至少一个血压性状相关（P 0.05 / 430.001）（补充表3）。 这些SNPs中有26
9、个达到实验范围的显着性（P 3.410-7）。 条件分析没有确定任何新的独立变体在任何这些以前确定的位点。,04 研究结果,Gene-level analyses 先前报道与单基因血压疾病相关的28个基因包含至少两个非同义，终止密码子或剪接位点编码变体，其中MAF 0.0006）。,04 研究结果,Inferred function of the identified blood pressure loci 1、Disease and pathway enrichment analysis. 2、 Proteinprotein interaction analysis. 3、 ENCODE a
10、nd Roadmap Epigenomics analyses. 4、 Cis-eQTL analysis.,04 研究结果,Effects of blood pressureassociated variants on clinical outcomes 我们使用新的基于外显子芯片的冠状动脉疾病（CAD）和心肌梗死的结果（包括42,335例对照和78,239例对照）和通过肾小球滤过测量的肾功能，考虑了血压基因位点对血压相关临床结果的总体影响率（GFR）高达111,655个人。对于70个（31个新的和39个验证的）血压相关的SNP中的59个，与较高血压相关的等位基因也与CAD和心肌梗死的增加的
11、几率相关，高度显着的一致性已知血压位点对CAD和心肌梗死的影响（P = 4.510-9）。 类似地，使用源自其对SBP，DBP和MAP的影响的权重从70个血压SNP构建的遗传风险评分（GRS）与CAD和心肌梗死高度显着相关，具有优势比（每1mm Hg基于SNP的血液压力）分别为1.05（P = 8.610-44），1.08（P = 1.910 -41）和1.06（P = 1.110-45）。,05,讨论,05 讨论,研究结果 通过两阶段研究设计（n = 146,562），接着外部查询（n = 180,726）和联合分析（n = 327,288），我们在31个新基因座和基于基因的关联中鉴定了三个
12、新基因基因（其中两个与单变异基因座重叠）具有血压表型。我们还确认了39个以前报告的血压相关基因座的常见变体，在我们的研究中将统计学显着的基因座数目增加到71，并且将非单基因血压相关基因座的数目延伸到超过90个。本研究中的联合分析远大于任何以前的血压遗传研究。样本量的大幅增加是发现许多新的血压位点的重要原因，并且可能解释了为什么在之前的GWAS中没有发现一些新鉴定血压的共同基因座。此外，编码变体的直接基因分型可能增加了推算的基因型和作为以前的GWAS的基础的标签和SNP的增量权力，这表明新的常见变体将继续使用相同或类似的样品集合来鉴定血压表型外显子测序和全基因组测序。 此外，表型和可能的遗传异质
13、性、分析计划的差异和机会性可以对为什么在本研究中鉴定的一些常见变体在先前血压GWAS中未鉴定的一种解释。,05 讨论,研究限制与意义 Exome芯片阵列旨在帮助寻找具有大效应尺寸的罕见功能变体。然而，这项研究没有通过单变量分析，表明罕见变异与血压表型有关，但表明了罕见的变异对血压有很大的影响的事件。即使有目前的样本大小，这项研究没有足够的力量来识别罕见的变体。在所研究的变体的主要类别（低频和罕见的非同义SNP）中，可能没有足够大的变体或效应以解决其余遗漏的大部分遗传性血压。 然而，这项研究大大扩展了已知的血压相关基因座的数量，并且还表明它们与心血管疾病的潜在相关性。共发现32个新的血压相关基因座（31个来自单变异测试，1个来自基于基因的测试）和它们与其他疾病相关表型的重叠，表明血压和代谢危险因素的常见病因，从而在心脏代谢性障碍的背景下更广泛地影响HTN的治疗。,THANK YOU!,
