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1、1,骨髓增生异常综合征的 诊断分型与治疗,2,3,骨髓增生异常综合征 (Myelodysplastic Syndrome, MDS),MDS: 源于造血干细胞水平损伤的克隆性疾病。 疾病特征：骨髓无效造血、外周血中血细胞数量减少以及功 能异常。 约有50% MDS患者存在因干细胞损伤导致的染色体结构异常。 30%的患者会最终进展为AML（急性髓细胞性白血病） 发病率：且老年男性多见,亚太地区占有全球50% 以上MDS人口！,4,MDS的诊断分型,临床表现 MDS一般起病比较缓慢，往往在起病数周甚至数月后方始就诊。患者的症状和体征主要是各类血细胞减少的反映。低危患者以顽固性贫血的相关表现为主，出
2、血与感染并发症较为少见。一般无肝、脾、淋巴结肿大。高危患者则除贫血表现以外还可有出血和感染并发症,5,MDS的诊断分型,病态造血的形态学特点 红系：计数100个有核红细胞,巨幼样变和(或)核出芽和(或)多核细胞3%,或核碎裂细胞5%; 粒系:计数100个中性粒细胞,胞浆内无颗粒和(或)少颗粒和(或)假Pelger-Het异常和(或)假Pelger-Het异常相似的低分叶或高分叶核细胞3%； 巨核系：至少计数25个巨核细胞，10%的细胞为小巨核细胞。也有作者将红系发育异常定义为计数25个红系细胞,有形态改变者50%,或将粒系发育异常定义为有形态改变的细胞10%。最近WHO分型诊断标准中划分标准为
3、10%。,6,MDS的诊断分型,病态造血的形态学特点 (1)红细胞生成异常（dyserythropoiesis） 外周血中大红细胞增多，红细胞大小不均，可见到巨大红细胞（直径2个红细胞）、异形红细胞、点彩红细胞，可出现有核红细胞。骨髓中幼红细胞巨幼样变，幼红细胞多核、核形不规则、核分叶、核出芽、核碎裂、核间桥、胞浆小突起、Howell-Jolly小体，可出现环状铁粒幼细胞。成熟红细胞形态改变同外周血。,7,MDS的诊断分型,(2)粒细胞生成异常（dysgranulopoiesis） 外周血中中性粒细胞颗粒减少或缺如，胞浆持续嗜碱，假性Pelger-Het样核异常。骨髓中出现异型原粒细胞（型，型
4、），幼粒细胞核浆发育不平行，嗜天青颗粒粗大，消退延迟，中性颗粒减少或缺如，幼粒细胞巨型变，可见环形核幼粒细胞。成熟粒细胞形态改变同外周血。 异型原粒细胞形态特征如下：型的形态特征与正常原粒细胞基本相同，但大小可有较大异常，胞浆中无颗粒，核仁明显。型的形态特征同型，但胞浆中有少数(20个)嗜天青颗粒。,8,MDS的诊断分型,(3)巨核细胞生成异常（dysmegakaryocytopoiesis） 外周中可见到巨大血小板。骨髓中出现小巨核细胞,这类巨核细胞其直径25m或面积800m2,有13个小细胞核,胞浆已充满颗粒(胞浆成熟)或多个分散核的巨核细胞。淋巴样小巨核细胞形态特征为：大小及外观与成熟小
5、淋巴细胞相似，核浆比大，胞浆极少;核圆形或稍有凹陷，核染色质浓密，结构不清，无核仁;胞浆强嗜碱，周边有不规则的毛状撕扯缘或泡状突起。一般的巨核细胞也常有核分叶明显和胞浆颗粒减少的改变。,9,MDS的诊断分型,病态造血: 病态造血是诊断MDS的关键形态学特征，但不是 MDS 所特有。病态造血除形态学外还应有量的异 常，WHO提出病态细胞该系细胞的10%为显著 病态，有助于诊断MDS。 如无形态学依据，或如果某系细胞中发育异常者 不足10%，那么定义该系细胞处于病态造血要非 常慎重。 血液学变化不明显而有克隆性染色体变化或癌基 因突变等可早期诊断MDS。,10,MDS的诊断分型,细胞遗传学分析 已
6、报道的MDS患者骨髓细胞染色体核型异常较多,其中以5、7、+8、5q、7q、11q、12q、20q较为多见。经过很多作者反复证实，MDS患者有无染色体异常以及异常的类型对于诊断分型、评估预后和治疗决策都具有极为重要的意义,因此，细胞遗传学检查必须列为MDS常规检测项目之一。,11,MDS常见细胞遗传学异常,细胞遗传学异常较常见(50%),有助于MDS指导治疗和预后,Dsseldorf Registry: 1080例MDS患者染色体异常的发生率,good,intermediate,poor,12,法、美、英MDS分型系统 FAB 1982 世界卫生组织 MDS分型系统 WHO 2001和2008
7、 国际预后评分系统 IPSS 1997 世界卫生组织预后评分系统 WPSS 2005 MDACC预后评分模型 2008,MDS疾病分型,13,FAB分型,*环状铁粒幼细胞(含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形)应含铁粒10个，绕核周1/3，其百分率为占有核红细胞中百分率。,14,WHO 2008 MDS分型,*该亚型包括难治性贫血（RA），难治性中性粒细胞减少（RN）和难治性血小板减少（RT）。RN和RT之前归类于MDS未分类中。 # del(5q)综合症，包括单独的染色体5q31-33缺失和骨髓原始细胞低于的患者，常伴发血小板增多，这种疾病通常预后相对较好
8、，而且对雷那度胺 治疗的反应好。,15,FAB vs WHO 分型,* 按WHO分型，不再属于MDS类别,16,骨髓异常增生综合症/骨髓增生性肿瘤（MDS/MPN）WHO分类,17,伴有骨髓发育不良相关改变的AML WHO分类,继发于MDS或MDS/MPN之后的AML 伴有MDS相关细胞遗传学异常的AML 伴有多系发育不良的AML,18,国际预后积分系统 IPSS,注: * 预后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ; * 预后不良核型:复杂核型异常( 3种异常) , 7号染色体异常; * 预后中间核型: 除上述2类以外的其他核型异常 # 血细胞减少：中性粒细胞计数1,80
9、0/mcL，血小板 100,000/mcL，血红蛋白 10g/dL,一项覆盖北京及上海13家top医院的调研显示：50的MDS为Int-2及高危,19,以WHO分型为基础的预后积分系统-世界卫生组织分型系统(WPSS系统）,*RBC输血依赖：超过4个月每8周至少RBC输注一次。 *输血非依赖：至少8周不需要进行输血,WPSS积分对生存期的影响,20,MDS疾病预后评分模型(0-15 分) MDACC,Kantarjian. Cancer 2008 Sep 15;113(6):1351-61,1993-2005年 MDACC，1915名MDS-CMML; 研究组 vs 对照组: 958 vs 9
10、57例 包括初治、之前接受过治疗、继发性MDS, 以及CMML,21,CG：染色体 7 abn or complex 3：7号染色体异常或复杂型 3种异常 PS：形态 % BM blasts：骨髓原始细胞 Prior Transf：输血史,22,MDS疾病预后评分模型MDACC,Kantarjian. Cancer 2008 Sep 15;113(6):1351-61,评分与生存,IPSS评分的局限性： 未考虑年龄，输血依赖的因素 低估细胞遗传学以及血小板减少症的影响 IPSS主要适用于原发性MDS, 未经治疗的MDS患者，不包括CMML,23,MDS的诊断分型,MDS的WHO诊断分型的争议：
11、 存在无法分类的现象？ 是以骨髓异常为主，还是以外周血血细胞减少为主？ 形态学异常的探讨？,24,MDS的诊断分型,MDS最低诊断标准 A 必备条件（下面两个条件必须同时具备，缺一不可） 下列细胞系别中一系或多系持续性减少（6个月）b 红细胞（HGB110g/L）；中性粒细胞（ANC1.5109/L）；巨核细胞系（PLT100109/L） 排除可以成为血细胞减少/发育异常原发原因的所有其他造血组织或非造血组织疾患C B 确定条件 骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系或巨核细胞系任何一系细胞中至少 10有发育异常表现，或环状铁粒幼细胞15 骨髓涂片中原始细胞占到519 典型的染色体异常（常规核型分析
12、法或FISH）d C 辅助条件e(指符合“A”而不符合“B”的患者，而且表现其他方面的典型临床特征，如输血依赖性大细胞贫血) 流式细胞术检测骨髓细胞表型，明确显示有单克隆红系和（或）髓系细胞祖群 HUMARA分析、基因芯片谱型或基因点突变分析（如RAS突变）有单克隆细胞祖群的明确分子征象 CFU检测骨髓和（或）循环中祖细胞集落（集丛）形成显著而持久性减少,25,MDS的诊断分型,MDS最低诊断标准 说明： a 符合所有两个“必备条件”和至少一个“确定条件”时，可确诊为MDS；若不符合任何“确定条件”，但患者显示有髓系疾患，则需参考“辅助条件”，以帮助确定患者是患有MDS，或是存在“高度疑似(h
13、ighly suspective,HS)MDS” b 如果同时有染色体核型异常，可6个月 c 由于较多患者被诊断为有两个髓系肿瘤并存，在很少数患者即使查出可能引起血细胞减少的另一个共存疾病，MDS的诊断仍能成立。对于这类情况须加以说明 d 典型的染色体异常是指在MDS中常常出现的+8，-7，5q-，20q-等；若只有核型异常这一个“确定条件”，则应认为是“HS-MDS” e “辅助条件”无需在所有诊疗中心的常规检测工作中都用为标准，如果没有这些条件，对可疑患者应予随诊并反复定期监测，以便确立MDS的诊断,26,MDS的诊断分型,MDS最低诊断标准 2006年维也纳MDS工作会议提出一个“意义未
14、定的特发性血细胞减少，Idiopathic cytopenia of uncertain (undetermined) significance, ICUS”的术语。 髓系细胞中一系或多系血细胞减少，持续6个月：HGB110g/L；ANC1.5109/L和（或）PLT100109/L； 经全面检查，不能达到MDS最低诊断标准； 排除一切能引起血细胞减少的原因。,27,MDS如何诊断？,血细胞减少， 疑似MDS?,* EPO：促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生。,初始评估检查： 病史和体格检查 全血细胞计数,网织 红细胞计数 外周血涂片检查 EPO
15、*（RBC输注前） 红细胞叶酸和B12 血清铁蛋白铁，总铁结合力（TIBC） 骨髓穿刺:涂片+活检+细胞遗传学检查 输血史详细记录,可选择检查： HSCT候选者，须行HLA配型 提示PLT支持治疗，须行HLA配型 HLA-DR15配型 临床需要可行HIV检测 评价CMML患者是否存在5q31-33易位和/或PDGFR基因重组 对伴有PLT增多的患者行JAK2突变的分子检测 应用流式细胞术评价是否存在PNH克隆或大颗粒淋巴细胞(LGL)疾病 对家族性血细胞减少患者附加遗传学检查,根据形态学和临床诊断标准确诊MDS,28,MDS预后判断,29,MDS治疗目标及治疗手段的演变,30,MDS的治疗,M
16、DS的治疗策略： 是以国际预后积分系统（IPSS）危变分组（表1）为依据，总的说来，对于低危和中危患者，主要是刺激残存正常造血干/祖细胞的造血能力和/或改善MDS异常造血克隆的造血效率，从而改善患者的生活质量，对于中危和高危患者，则是根除MDS异常造血克隆恢复正常造血。,31,MDS的治疗,推荐等级分类 A级:基于至少一个高质量而且结果一致的随机对照实验所作出的特别推荐意见 B级:基于对列研究和病例-对照研究但没有关于推荐意见的随机对照实验的推荐意见 C级:基于设计良好的非实验性描述研究中获得的证据 D级:基于专家委员会的报告和(或) 权威的临床经验的证据,32,MDS的治疗,支持治疗 1 红细胞输注和祛铁治疗 现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值，主要根据贫血相关症状的临床判断，一般来说，当血红蛋白1109/L(推荐等级B)。有明确感染灶
