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1、宫缩抑制剂的临床应用,Jane Jia 2011-11-8,早产的定义及诊断,1964年，WHO将早产定义为胎儿出生体重为10002499g，妊娠满28周至不满37足周间分娩者 其中孕龄小于32周者称为极早早产。 妊娠满28周后出现至少10min 1次的宫缩，伴宫颈管缩短，可诊断先兆早产。 我国将妊娠满28周至不满37足周，出现规律宫缩（20min4次），伴宫颈缩短75，宫颈扩张2cm以上，诊断为早产临产,早产是妊娠期常见的并发症之一，是产科医生面临的极富有挑战性的工作 引起新生儿发病和死亡的首位原因 2001年全球估计24的新生儿死亡是由于早产并发症所致。 在发达国家，早产是产前住院的最常见
2、原因。,早产,全球的发生率为515 ,西方国家早产儿的死亡率为5.09.0，发展中国家则较高，国内为12.720.8,早产,早产的临床症状多种多样，使用临床常规检查难以明确孕妇是否有早产风险，因此对早产风险的估计常常是不精确的。 80%先兆早产的妇女不会发展为早产。,早产,除诊断不确切外，早产的最佳治疗方法也不确定。 目前改善早产妇女新生儿结局的最有效干预方法是使用糖皮质激素。 如果分娩能够推迟48小时，胎儿呼吸窘迫综合征的发生率将会大大降低。 药物治疗的目的是尽可能将早产推迟至少48小时,早产,部分先兆流产的患者中,由于各种原因引起绒毛和(或)蜕膜炎症损害、毛细血管破裂,出现绒毛后和(或)蜕
3、膜下血肿。 这种宫腔内血肿和病理性子宫收缩、流产有一定的关系，宫腔内血肿可以刺激子宫而诱发子宫收缩,导致妊娠物排出。 因此,宫腔内血肿是细菌生长的良好培养基,可引起前列腺素的释放而引起子宫收缩。 临床上常见到先兆流产患者出现下腹部隐痛、阵发性胀痛、腰背酸痛等症状。宫腔内血肿可持续长达13个月,多数在中期妊娠之前消失,仅少数(0.46%)为持续性绒毛下血肿3,可伴随阴道出血、频繁的宫缩,甚至持续至临产,此时需使用宫缩抑制剂及监测感染状况。,病理性子宫收缩,使用宫缩抑制剂是抑制妊娠物排除的有效手段。 先兆早期流产应用宫缩抑制剂尚有争议,但先兆晚期流产患者,应尽早使用宫缩抑制剂,抑制宫缩药物,肾上腺
4、素能受体激动剂 硫酸镁 钙离子拮抗剂 前列腺素合成酶抑制剂 催产素受体拮抗剂,肾上腺素能受体激动剂,肾上腺素能受体激动剂：1，2 1受体：介导刺激性作用，主要存在于心脏、小肠和脂肪组织 2受体：主要在平滑肌上介导松弛作用，存在于子宫、血管、细支气管和肝脏。 激动剂最广泛使用的早产治疗药物，最初主要用于治疗哮喘。1961年，非选择性激动剂异克舒令（Isoxsuprine）是用于治疗早产宫缩的第一个药物，但由于会引起包括孕妇低血压和胎儿心动过缓等在内的明显不良反应临床应用受到限制。 20年前开始使用的利托君宣告了第一个选择性激动剂的使用，激动剂还包括沙丁胺醇、利托君、特布他林和非诺特罗(Fenot
5、erol )。,利托君 是美国FDA唯一批准和美国妇产科医师学院(ACOG)和推荐的预防早产的药物，FDA妊娠分级B级。,利托君用法,1.静滴：取本品150mg用500ml静滴溶液稀释为每毫升0.3mg的溶液，于48小时内使用完毕。静滴时，应保持左侧姿势，以减少低血压危险。开始时，应控制滴速使剂量为每分钟0.1mg，并逐渐增加至有效剂量，通常保持在每分钟0.150.35mg之间，待宫缩停止后，至少持续输注12小时。 2.口服：10mg。头24小时内通常口服剂量为每2小时10mg，此后每46小时1020mg，每日总剂量不超过120mg。为了抗早产的需要，此种维持治疗还可按此剂量继续口服。,硫酸镁
6、,镁离子直接作用于子宫平滑肌细胞，拮抗钙离子对子宫收缩的活性，能抑制子宫的收缩。 在国内外应用广泛，其不良反应较少，也一直作为国内抑制宫缩的常用药物。 Crowther4的一篇META分析对硫酸镁治疗早产的效果提出了完全不同的观点。该文章总结了23个RCT，共2000例。结果硫酸镁与安慰剂、空白对照相比，48h分娩率差异无显著性（RR 0.85，95%CI：0.581.25），硫酸镁并不能降低早产率，对新生儿发病率和死亡率影响与对照组比较差异也没有显著性。,硫酸镁的用法,首次剂量为4g（妊高症），加入5%葡萄糖液100250ml，静脉滴注，在3060分钟内滴完。尔后将510g硫酸镁加入5%葡萄
7、糖液500ml，以12g/h的速度静脉滴注，直至宫缩停止或在产程已明显进展，治疗无效时停用。 滴注过程中，密切注意镁中毒症状，监护孕妇呼吸、膝反射及尿量。如出现呕吐、潮热等不良反应，适当调节滴速。若宫缩一度消失后再现，可重复应用。有严重心肌损害、传导阻滞、肾功能损害者禁用。此外，应避免与其他呼吸抑制药物同用。 硫酸镁的每日剂量超过50g为可能出现明显胎儿危险的阈值，而且随着硫酸镁剂量的增加，新生儿脑室内出血的危险性也会增加5。,钙离子拮抗剂,钙离子拮抗剂是一类能选择性地减少慢通道的Ca2+内流，因而干扰细胞内Ca2+浓度而影响细胞功能的药物，能抑制子宫收缩。 常用药物为硝苯地平和尼卡地平，应密
8、切注意孕妇心率及血压的变化，已用硫酸镁者慎用。,钙离子拮抗剂,有报道对硝苯地平和利托君进行比较试验，10个随机对照试验共668例，结果与利托君相比，硝苯地平明显降低了36周前早产的危险与新生儿发生RDS的风险，而48h分娩率二者差异无显著性。硝苯地平的副作用发生率也较利托君为低。虽然硝苯地平和尼卡地平作为早产药物，但是两者均未注册用于孕妇。 钙通道阻滞剂平均能延长妊娠3.83天,前列腺素合成酶抑制剂,目前的前列腺素合成酶抑制剂主要针对环氧化酶（COX），从而抑制前列腺素从其前体花生四烯酸的合成。 COX酶有两种形式: 诱导型（COX-2）主要在胎膜和子宫肌层中 常态型（COX-1）在胎儿心血管
9、循环组织中。 吲哚美辛对COX酶的这两种形式均有影响，因此可以引起胎儿副作用。可以使胎儿和新生儿产生严重的不良反应。其并发症之一为影响肾脏，引起羊水过少。对心血管方面也有明显影响，接触药物的胎儿有20%50出现动脉导管收缩 .,前列腺素合成酶抑制剂,前列腺素合成酶抑制剂最初用于关节炎止痛，但是可以有效抑制早产。最常用的前列腺素合成酶抑制剂为吲哚美辛，其有效性至少与激动剂相同。刺激子宫收缩及软化宫颈。 FDA安全等级分类属B类,但在用药时间超过48h或孕期超过34周、近临产时定为D类,因此不建议保胎时长时间使用。Visintine等7报道,孕1423周宫颈机能不全行宫颈环扎术后的患者应用吲哚美辛
10、,与安慰剂组比较无明显作用。,催产素受体拮抗剂（阿托西班）,催产素是发动子宫收缩中的重要激素，催产素类似物可以模拟或阻断其作用，阿托西班是对子宫有高特异度特异性的催产素受体拮抗剂，可以用于抑制催产素发动的子宫收缩，并且很少甚至没有全身不良反应。 阿托西班通过胎盘的透过量很小，胎儿与孕妇体内药物的平均比例为0.1240.025，较高滴注速率不会使胎儿循环内的药物浓度升高。,依保（阿托西班）,在2001年进行了8个国家80个中心的试验研究10，比较阿托西班和3种不同激动剂的安全性和有效性，研究证实阿托西班的子宫特异性使其具有较好的安全性，与激动剂组相比，孕妇心血管方面的不良反应为81.2，而阿托西
11、班组为8.3，比激动剂组少10倍，心血管不良事件的发生率明显较低；在孕妇保胎7天未娩而无需其他早产治疗的比率优于激动剂组。Goodwin报道11在应用激动剂组发生胎儿的心动过速为27.7，而阿托西班组为3.3，两组差异有显著性，随访从出生到24个月婴儿的神经学检查，比较运动发育指数、智力发育指数，两组相比差异无显著性。,依保（阿托西班）,静脉给予激动剂通常需要每15min进行评估，根据收缩情况和患者对治疗的反应及不良反应而调节或维持目前的滴注速率，而阿托西班的标准给药方案是无需进行剂量调整。应用激动剂需要频繁监测以减少心血管、代谢性和包括肺水肿在内的严重不良反应，但应用阿托西班后安全性与安慰剂相似，且无需固守一般早产药物应用的指导原则。,Thanks!,
