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1、1,乳果糖与肠道内环境,2,提 纲,肠道微生态及其功能 乳果糖及肠道微生态 乳果糖对消化系疾病的治疗作用,3,绒毛,隐窝,Dendritic cell,Peyers plaque,Paneth cells,B,T,M,肠道功能,1. 输入: 探测 & 取样,2. 处理: 分泌和运动 信号传递（体液和神经通路，细胞-对-细胞的“交流”）,3. 结局: 吸收营养物质 局部和系统的免疫,4,肠道微生物区,微生物群聚集在肠道粘膜表面和肠腔 肠道细菌包括永久定殖在肠道的自然菌群，和各种不同的暂时性穿过肠道的细菌 自然菌群主要在出生时和生命的第一年内获得，而暂时性细菌可持续从外界环境中摄入获得,Falk
2、et al, Microbiol Mol Biol Rev 1998,5,肠道微生物区的主要功能,代谢机能:发酵不能消化的食物残渣和内源性粘液； 获得能量，产生维生素 K，吸收离子 防御机能: 抵抗致病原的侵袭（屏障效应） 营养机能: 控制上皮细胞的增生和分化；免疫系统的发育和内稳态,Guarner & Malagelada, Lancet 2003,6,肠道正常菌群的分布,肠道表面生物层 深层：双歧杆菌、厌氧乳杆菌 中层：类杆菌、消化链球菌 表层：大肠杆菌、肠球菌 胃肠道菌量 上端空肠往下肠菌逐渐增多，末端回肠接近大肠 结肠内每克大便含1011个厌氧菌，占干重1/3 双歧杆菌最多，其次为类杆
3、菌、大肠杆菌、肠球菌等,7,肠道菌群与人体的关系,共生性菌群 指专性厌氧菌，对宿主有益而无害 主要为类杆菌、优杆菌、消化球菌和双歧杆菌等 致病性菌群 对宿主有害无益，具有致病作用 中间性菌群 介于共生性与致病性之间，有明显的生理作用，亦有潜在的致病作用,8,肠道正常菌群的功能,抗胃肠道炎症 营养吸收功能 稳定血脂 改善乳糖耐受 抗肿瘤影响 参与胃肠道免疫,9,微生物区作为一个代谢器官,远端结肠 低底物可利用性 蛋白质水解 中性 pH 缓慢的细菌生长,近端结肠 高浓度的底物 糖水解 酸性 pH (5 6) 快速的细菌生长,10,微生物区作为免疫系统,11,小肠表面积: 200 m2 具有80%
4、的免疫功能 400余种的细菌种类 1014 总细菌量 (1/2 kg),200 m2,12,抗原呈示细胞,13,抵抗致病原: 炎症 组织损害 功能丧失,耐受与共生物的共存: 维护保持组织结构 & 功能,14,人类肠道菌群的组成,Salminen et al, Br J Nutr 1998,乳酸杆菌,葡萄球菌,硫酸盐还原剂 & 梭杆菌,韦荣球菌,真细菌属,拟杆菌,肠杆菌,梭状芽胞杆菌,消化链球菌 & 瘤胃球菌,双歧杆菌,有害的致病效应,健康促进效应,可导致: 细菌易位 腐败 毒素的产生 致癌原的产生,可导致: 低产气 短链脂肪酸 免疫刺激 抗肿瘤活性,1011 cfu/g,104 cfu/g,1
5、5,乳酸杆菌和双歧杆菌是安全的,与乳酸杆菌有关的感染情况，仅见于很少的文献报道，其大多数是口腔共生的乳酸杆菌 迄今未见有双歧杆菌导致人类疾病的报道 Borriello et al, Safety of probiotics that contain lactobacilli or bifidobacteria. Clin Infect Dis 2003,16,与肠道菌群功能失调有关的病理状态,感染性腹泻，抗生素相关性腹泻 功能性疾患：便秘，IBS ？ 细菌易位： 憩室炎，败血症，休克， 多系统器官衰竭 肝性脑病 炎症性肠病 结肠癌 其他疾患：特异性变态反应，自身免疫性疾病？,17,胃肠道微生态
6、失调,胃肠道在外环境的影响下，菌与菌、菌与宿主的关系由生理性组合转为病理性组合的异常状态,18,菌群失调症,菌群比例失调 需氧菌与厌氧菌：需氧菌增多 耐药菌与敏感菌：耐药菌多，发生院内感染 原籍菌与外籍菌：外籍菌多，严重失调，二重感染 菌群数量失调 I度：暂时性，去除原因恢复，如短暂服抗生素 II度：慢性，难自然恢复，如慢性痢疾、IBS、 III度：菌群交替、二重感染，外籍菌占优势，严重 定位转移：菌群寄生部位失调 大肠杆菌胆道感染、外层菌取代内层菌而致肠炎,19,菌群失调症的病因,宿主患病 急、慢性疾病：慢性肝病、胃肠炎症、 胃酸缺乏症、消化道癌症、胃肠手术等 菌群变化：双歧杆菌、乳杆菌减少
7、，类杆菌、梭菌、大肠杆菌、肠球菌、变形杆菌增多 医疗措施 广谱抗生素：敏感菌减少，耐药菌增多 外科手术：胃肠切除术、盲袢综合征 免疫抑制：激素、免疫抑制剂、放射治疗 环境改变 水土不服：调防、支边、勘探、旅游,20,感染性疾病和免疫性疾患的发病率趋势呈相反关系,Bach JF, N Eng J Med 2002,21,微生态制剂,益生菌（probiotics） 益生元（prebiotics） 合生元（synbiotics）,22,益生菌,有益的生理作用 来源于人类 应用安全 在酸和胆汁中稳定 能粘附于肠粘膜，并可定植 能产生抗微生物的物质 通过现代加工能存活,23,常用的益生菌,乳酸菌 乳酸杆
8、菌 双歧杆菌 肠球菌,24,益生元,是一类非消化性物质，可被肠道正常细菌所利用，能选择性地刺激结肠内有益细菌的生长，改善肠道功能 果糖、乳果糖、异麦牙糖、低聚糖类,Gibson & Roberfroid, J Nutr 1995,25,合生元,益生菌和益生元的混合物,26,乳果糖,27,28,preBIOTICS (FOOD) ONLY FEEDS (BENEFICIAL FLORA) proBIOTICS,乳果糖,双歧杆菌,糖分解菌,29,乳清（乳糖）,乳果糖,乳酪,天然来源 合成过程 生理作用,杜 密 克,牛 奶,杜密克 ：来源,30,1、 小肠中不存在分解乳果糖的酶，因此杜密克可完整到达
9、大肠,2、 杜密克被肠道细菌分解为乳酸和醋酸等，使肠道pH值降低。,3、 杜密克通过增加肠道渗透压而软化大便、降低肠道pH值从而加快肠蠕动，故具有自然导泻作用。,渗透压增加4倍,pH 7.0,pH4.8,杜密克,杜密克 ：作用过程,31,乳果糖可以促进双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖（糖分解菌），减少梭状芽孢杆菌和拟杆菌的数量（蛋白分解菌）,乳果糖对肠道微生态的作用,Ballongue et al, Scand J Gastroenterol 1997 Murawaki et al, Hepatol Res 2000 Bouhnik et al, Aliment Pharmacol Ther 2004
10、,32,乳果糖对肠道微生态的作用,增加粪便中的双歧杆菌(1,2,3)，和乳酸杆菌(1) 降低拟杆菌、梭状芽胞杆菌和肠杆菌的数量 (1,2). 增加短链脂肪酸SCFA (1,3) 减少粪便中促致癌酶类的活性 (1,3).,Ballongue et al, Scand J Gastroenterol 1997 Murawaki et al, Hepatol Res 2000 Bouhnik et al, Aliment Pharmacol Ther 2004,33,乳果糖对胃肠道的益处,代谢机能 钙吸收 (Van den Heuvel et al, J Bone Miner Res 1999) 治
11、疗便秘 (Schumann, Eur J Clin Nutr 2004) 治疗肝性脑病 (Blei, Am J Gastroenterol 2001) 在体重过超重者中，调节脂肪代谢 (Ferchaud-Rochier, Am J Physiol 2005) 保护机能 GI 感染 (Schumann, Eur J Clin Nutr 2004) 憩室炎 (Smits, Brit J Clin Practice, 1990) 由于细菌易位导致的系统性感染 (Bengmark, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2003) 营养机能 特异性变态反应 (prelim
12、inary study by Isolauris group) 炎症性肠病 (Madsen et al, Gastroenterology 1999) 结肠癌 (Rowland et al, Nutr Cancer 1996),34,乳果糖对肠道微生态的作用,增加短链脂肪酸SCFA (1,2) 短链脂肪酸SCFA可以调节结肠蠕动，增加肠道营养物质（3） 减少粪便中促致癌酶类的活性 (1,2),Ballongue et al, Scand J Gastroenterol 1997 Bouhnik et al, Aliment Pharmacol Ther 2004 Cherbut C, Ferr
13、e JP, Corpet DE, Ruchebusch Y, Delort-Laval J. Alterations of intestinal microflora by antibiotics. Effects on fecal excretion, transit time, and colonic motility in rats. Dig Dis Sci 1991; 36:1729-34,35,乳果糖治疗便秘： 渗透压效应 vs 益生元效应？,Holtug et al, Scand J Gastroenterol 1992,36,乳果糖治疗便秘: 渗透压效应 vs 益生元效应,Flo
14、rent et al, J Clin Invest 1985,8 subjects 40 g lactulose/day,37,乳果糖治疗便秘： 增加了短链脂肪酸SCFA的产量,Florent et al, J Clin Invest 1985,Day 8,Day 1,38,乳果糖治疗便秘: 减少肠道产气,Florent et al, J Clin Invest 1985,Day 1 (white columns) Day 8 (hatched columns),39,P=0.001,P=0.018,杜密克改善排便频率和粪便性状明显优于纤维素1,P=0.017,*,*,每周平均排便次数,前瞻性
15、、随机、交叉试验，39例慢性便秘患者随机接受纤维素或杜密克治疗4周 *粪便性状：0分无排便5分粪便松散；*患者改善评分：0分根本无效-10分最佳,1 Quah HM, et al. Prospective randomized crossover trial comparing fibre with lactulose in the treatment of idiopathic chronic constipation. Tech Coloproctol. 2006;10:111-4.,前瞻性、随机、交叉试验： 杜密克组：10ml b.i.d.,酌情增减，最大剂量30ml b.i.d. 纤维素(Fybogel)组：3.5g q.d., 酌情增减，最大剂量7g q.d.,40,相比纤维素，患者更倾向于选用杜密克治疗 1,杜密克的不良反应发生率与纤维素相似，均具有良好的耐受性,“相当一部分慢性便秘患者采用纤维素治疗无效渗透性泻剂如乳果糖应当考虑作为初始治疗方案。研究显示乳果糖的疗效优于纤维素。”,1 Quah HM, et al. Prospective randomized
