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1、重症EV71感染的一些证据与思考,李光乾,杭州市儿童医院,概 述,手足口病（HFMD）是由多种肠道病毒感染（柯萨奇A、B、C群，ECOH，肠道病毒71型）引起的传染病，其中柯萨奇病毒A16及肠道病毒71型（EV71）是导致此疾病的主要病原,杭州市儿童医院,手足口病-病原体,EV71是重症及死亡病例的主要病原,杭州市儿童医院,概 述,各种病原引起的HFMD 在临床症状方面基本相似，以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要特征，但EV71具有嗜神经性，通过损害脑神经细胞和脊髓前角运动神经元而引起一系列神经系统症状 由于EV71感染并发中枢神经系统（CNS）损害后，患儿可引发神经源性肺水肿、肺出
2、血，进而发展为以呼吸衰竭为主的全身多脏器功能衰竭，病死率极高 中国台湾Huang等报道手足口病并发脑干脑炎患儿的病死率为4.8%，神经系统后遗症的发生率为14.3%,杭州市儿童医院,概 述,因此，在诊疗HFMD时，应密切注意患儿有无CNS并发症；使患儿得以早期治疗，改善预后 为此，卫生部手足口病临床专家组2011年制定了肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识，作为2010版手足口病诊疗指南的补充，供医疗机构和医务人员参考使用,临床分期,杭州市儿童医院,临床分期,根据发病机制和临床表现，将EV71感染分为5期 第1期（手足口出疹期）： 主要表现为发热，手、足、口、臀等部位出疹（斑
3、丘疹、丘疹、小疱疹） 部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，个别病例可无皮疹 可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等症状 此期病例属于手足口病普通病例，绝大多数病例在此期痊愈,杭州市儿童医院,临床分期,第2期（神经系统受累期）： 少数病例可出现CNS损害，多发生在病程15天内 表现为精神差、嗜睡、易惊、头痛、呕吐、烦躁、肢体抖动、肢体无力、颈强直等脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、脊髓灰质炎样综合征（急性弛缓性麻痹，AFP）脑脊髓炎症状体征 脑脊液检查为无菌性脑膜炎改变 脑脊髓CT扫描可无阳性发现，MRI检查可见异常 此期病例属于手足口病重症病例重型，大多数病例可痊愈,杭州市儿童医院,杭州市儿童医院,临床分期,第3
4、期（心肺功能衰竭前期）： 多发生在病程5天内 目前认为可能与脑干炎症后植物神经功能失调或交感神经功能亢进有关，亦有认为EV71感染后免疫性损伤是发病机制之一 本期病例表现为心率、呼吸增快，出冷汗、皮肤花纹、四肢发凉，血压升高，血糖升高，外周血WBC升高，心脏射血分数可异常 此期病例属于手足口病重症病例危重型。及时发现上述表现并正确治疗，是降低病死率的关键,杭州市儿童医院,临床分期,第4期（心肺功能衰竭期）： 多发生在病程5天内，年龄以03岁为主 病情继续发展，会出现心肺功能衰竭，可能与脑干脑炎所致神经源性肺水肿、循环功能衰竭有关 临床表现为心动过速（个别患儿心动过缓），呼吸急促，口唇紫绀，咳粉
5、红色泡沫痰或血性液体，持续血压降低或休克 亦有病例以严重脑功能衰竭为主要表现，肺水肿不明显，出现频繁抽搐、严重意识障碍及中枢性呼吸循环衰竭等 此期属于手足口病重症病例危重型，病死率较高,杭州市儿童医院,临床分期,第5期（恢复期）： 体温逐渐恢复正常 对血管活性药物的依赖逐渐减少 神经系统受累症状和心肺功能逐渐恢复 少数可遗留神经系统后遗症状,重症病例的早期识别,杭州市儿童医院,重症病例的早期识别,EV71感染重症病例诊疗关键在于及时准确地甄别确认第2期、第3期 重症病例早期中枢神经系统受累（临床分期为2期）包括脑膜脑炎、脑干脑炎、小脑炎、共济失调及急性弛缓性麻痹等 因此，EV71感染重症病例甄
6、别的关键是密切观测患儿的精神状态、有无肢体抖动、易惊、皮肤温度以及呼吸、心率、血压等，并及时记录；可疑神经系统受累的病例应及早进行脑脊液检查,杭州市儿童医院,重症病例的早期识别,2期是3、4期发生的基础，及时识别和阻断2期向3期、3期向4期发展是救治成功的关键（病例一） 从2期发展到3期一般需1天左右，偶尔在2天或以上 从3期发展到4期有时仅需数小时，这数小时也是救治的关键 故及时识别神经系统受累的早期征象（或证据）是关键所在 而下列指标（征象或证据）提示可能发展为重症病例危重型，临床上需密切关注,杭州市儿童医院,下列指标提示可能发展为重症病例危重型,持续高热 体温（腋温）大于39，常规退热效
7、果不佳 神经系统表现 出现精神萎靡、频繁呕吐、易惊、频繁肢体抖动或抽搐、无力、站立或坐立不稳等 极个别病例出现食欲亢进 呼吸异常 呼吸增快、减慢或节律不整 若安静状态下呼吸率超过3040次/分（按年龄），需警惕神经源性肺水肿,杭州市儿童医院,下列指标提示可能发展为重症病例危重型,循环功能障碍 出冷汗、四肢发凉、皮肤花纹，心率增快（140150次/分，按年龄）、血压升高、毛细血管再充盈时间延长（2秒） 外周血WBC计数升高 外周血WBC超过15109/L，除外其他感染因素 血糖升高 出现应激性高血糖，血糖大于8.3mmol/L,重症病例病情观察中的 一些思考,杭州市儿童医院,重症病例病情观察中注
8、意的思考,不少危重病例追溯其早期变化，可以发现提示重症的一些迹象，但被临床医生忽视（病例二） 普通型病例要强调注重神经系统受累的早期表现及生命指征的仔细观察和反复评估（病例三） 内容包括门诊常规的体温、心率、呼吸、血压 判断分期和检出重症病例的重要早期指标（意识、性格变化和肌阵挛等） 怀疑重症病例，再要求进行血常规、血糖和胸片，判断危重性,杭州市儿童医院,重症病例病情观察中注意的思考,普通型病例在门诊治疗 对症治疗为主，无特效抗病毒药物 注意隔离，避免交叉感染 适当休息，清淡饮食，做好口腔和皮肤护理 对症：采用中西医结合治疗 在家观察，应告知家属在病情变化时随诊 详细交代观察内容 持续高热 精
9、神差、呕吐 易惊、肢体抖动、无力 皮肤花纹、四肢凉,杭州市儿童医院,杭州市儿童医院,重症病例病情观察中注意的思考,入院病例为2期或3期，但医护人员观察不够、对一些生命指征变化未引起重视或不正确解释，直到4期或肺出血再发现病情危急（病例四） 应采用记录表，1224h内每1h记录1次，极期或怀疑危重病例更短时间记录 重视交感神经兴奋心血管表现、呼吸加快（间质性肺水肿）、神经系统恶化（肌阵挛、反复呕吐、持续高热等脑干、下丘脑累及）,杭州市儿童医院,重症病例病情观察中注意的思考,要了解神经系统并发症的常见类型 （无菌性）脑膜炎 （病毒性）脑炎 脑干脑炎 急性播散性脑脊髓炎 急性弛缓性麻痹,重症病例治疗
10、中的一些思考,杭州市儿童医院,重症病例治疗中注意的思考,液体疗法：液体疗法是一个被忽视和争论最多的问题，被忽视是因为临床医生和护士不注意补液的量和速度 首先神经源性肺水肿（NPE）和脑水肿需要限液，但由于临床的习惯，医生处方液体后，护士间断输液，造成短期内液体进入量过多。2011版共识已经要求均匀输液，2.53.3 ml/（kgh），非常重要！ 其次，对于普通型、2期病例，从社区医院、二级医院、转运过程中习惯性的给予大量液体快速、间断输注，有可能使脑水肿和肺水肿加剧，这一点可能被严重忽视，导致神经源性肺水肿的发生率增加,杭州市儿童医院,重症病例治疗中注意的思考,液体疗法 对于抢救使用的液体，常
11、用生理盐水510ml/（kg次） 3%氯化钠34ml/（kg次）具有升高血钠（145155 mmol/L）、降低脑水肿作用（但需注意，血钠要控制在145155 mmol/L，过高也会导致不良后果），补充容量而避免了液体过多的不良后果，在休克复苏中尤其合并颅内高压的救治中值得推荐 在没有高呼气末正压（PEEP）支持和利尿剂使用下，白蛋白的输注有可能加重肺水肿而不利于神经源性肺水肿的预防和治疗,杭州市儿童医院,重症病例治疗中注意的思考,颅内高压 病理报告EV71感染存在严重脑细胞肿胀及颅内高压，可采用积极的降颅压处理（病例五） 病情第二阶段即应积极降颅压治疗 病情第三阶段需要强有力降颅压措施 降颅
12、压过程中保证有效循环和电解质平衡，避免新的脑损害因素 3氯化钠液颅内高压救治中得到推荐，值得使用 建议先速尿，以利尿减轻肺部水肿；而先用甘露醇有可能加重神经源性肺水肿，尤其已气促的病例,杭州市儿童医院,重症病例治疗中注意的思考,激素治疗（有争论） 用药的依据是基于抑制过度炎症反应 2011共识：甲基泼尼松龙1mg2mg/kgd；氢化可的松3mg5mg/kgd；地塞米松0.2mg0.5mg/kgd， 使用的时机、剂量、疗程、疗效及安全性等至关重要的问题尚无循证医学证据 有报道小鼠实验中发现地塞米松可加重EV71感染，对其最终预后并无帮助 台湾已经不再使用激素治疗,杭州市儿童医院,重症病例治疗中注
13、意的思考,关于IVIG的应用 国内、台湾和澳大利亚EV71流行中广泛应用 有报道脑干脑炎并肺水肿病人IVIG治疗后IL-6、IL-8及IL-10等细胞因子明显下降，提示IVIG对EV71感染有一定治疗作用 其使用时机、剂量、疗效、安全性同样无循证医学证据 国内经验认为危重症需用大剂量,杭州市儿童医院,重症病例治疗中注意的思考,持续血液净化（CRRT） CRRT可以清除炎症介质，清除肺部水肿，改善循环和呼吸功能，已经有一些临床医生开展CRRT治疗，疗效尚未评定 EV71感染是否存在炎症介质（病毒性脓毒症）存在广泛争议 但是，CRRT可能通过清除过多的作为小分子的儿茶酚胺而发挥治疗作用，或许是一个
14、选择,杭州市儿童医院,重症病例治疗中注意的思考,机械通气 主要包括尽早插管、采用高PEEP和参照采用保护性通气策略 有专家曾经提出部分气促病例可以严密监护观察，或加用速尿可避免机械通气；但多数专家认为除了有经验的儿童监护中心，不宜向基层推广该方法，因为NPE进展十分迅速，一旦患儿出现呼吸急促、困难或胸片异常，可能很快出现肺出血，延迟插管可能导致病死率增加（病例四）,杭州市儿童医院,重症病例治疗中注意的思考,其他问题 由于交感神经兴奋致外周循环关闭（散热障碍）以及中枢性发热，可加重脑损伤。应尽可能降体温至37.5以下 包括温水擦浴、冰盐水灌肠等措施降温，使用降温毯往往能取得较好,杭州市儿童医院,
15、重症病例治疗中注意的思考,护理 手足口病的护理在临床被重视的程度不够，由于变化迅速，密切的观察和护理配合十分重要 液体的维护管理、体温的处理、心率血压变化的监护都市非常重要的 危重病例应放置导尿管以避免尿潴留；护理操作应轻柔，避免按压膀胱、腹部而致脑压波动 吸痰尽量避免且无多大必要，可引起脑压大幅波动 由于颅内高压和正压通气，应抬高体位1530，减少反流，并应放置胃管,杭州市儿童医院,小 结,EV71相关HFMD重症主要为神经系统受累 早期诊断需特别重视发热不退、肢体抖动烦躁表现 脑干脑炎并发神经源性肺水肿为致死因素 少数脑炎患儿无皮疹流行季节应重视 早期脱水治疗可能对阻断病情进展有益 大剂量
16、激素和丙球可能对抢救危重症有益,杭州市儿童医院,手足口病防治工作任重而道远 让我们共同努力！,杭州市儿童医院,谢谢各位聆听！,病例介绍,杭州市儿童医院,病例一,男，1岁，因发热、皮疹3天，呕吐、肢体抖动半天于2009年6月5日早6时入院 入院时 T 37.5，p 126次/分，R 26次/分，BP 96/68mmHg，神志清楚，精神差，颈软，心肺腹部检查未见异常，双足、手、臀和口腔可见疱疹，四肢末端暖，血糖 7.0mmol/l 给予抗感染、甲强龙（2mg/kg/d）、甘露醇5ml/kg/次 q6h、免疫球蛋白1g/kg治疗,杭州市儿童医院,病例一,晚9点半 HR 160次/分， R 60次/分，BP 140 /110mmHg，SPO2 9885%，面色发绀，皮肤发花，反应差，频繁肢体抖动，肺部湿罗音，双巴氏征（+） 立即给予机械通气，加用米力农扩血管、速尿和甘露醇降颅内压，加大甲强龙的剂量，安定和芬太尼镇静和镇痛处理 晚10点半出现抽搐，四肢强直，头后仰，血糖测不出（太高），加用胰岛素1u静推，
