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1、第二章 药物代谢动力学,（Pharmacokinetics）,掌握,药物在体内跨膜转运规律和影响因素 吸收、首过消除、肝药酶诱导/抑制及肝肠循环 生物利用度 零级消除动力学及一级消除动力学的概念、特点 半衰期、表观分布容积、稳态血药浓度,教学基本要求,熟悉,主动转运、易化扩散 分布：血浆蛋白结合率、药物与血浆蛋白结合的特点、再分布、血脑屏障、胎盘屏障 生物转化：药酶抑制剂、药酶诱导剂 消除速率常数、血浆清除率、负荷剂量,教学基本要求,4,Why do we need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable respon
2、se!,1. Drug of choice 2. How much 3. How often 4. For how long,5,药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition） 吸收(absorption) 分布 (distribution) 代谢(metabolism) 生物转化 排泄 (excretion) 体内药物浓度（血药浓度）随时间变化的动力学规律,研究内容,6,药物的体内过程和作用部位药物浓度变化的关系,体循环,7,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物在体内的跨膜转运方式 滤过 (filtration) 简单扩散(simple diffusion) 载体转运(carri
3、er-mediated transport) 主动转运(active transport) 易化扩散(facilitated diffusion),8,一、 药物跨膜转运的方式,细胞膜主要由脂类（磷脂、胆固醇与糖脂）和蛋白质组成。,9,简单扩散,滤 过,载体转运 主动转运 易化扩散,10,（一）滤过（filtration）,定义：亦称水溶性扩散，直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物分子，借助于膜两侧的流体静压或渗透压通过细胞膜的水性信道由细胞膜一侧到达另一侧，为被动转运方式。如肾小球滤过。 多数细胞（如结膜、肠道、泌尿道）水性信道值很小，只允许分子量小于100150道尔顿的药物通过。 多数毛
4、细血管上皮细胞孔隙较大,11,毛细血管内皮孔道40以上，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,12,（二）简单扩散(Simple diffusion),绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被动扩散(Passive diffusion)。是药物转运的最常见、最重要的形式 。 定义：指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。,13,简单扩散过程,1、药物首先分散在水相（利用水溶性） 2、进入脂层（利用脂溶性） 3、从脂层通过扩散进入膜的另一侧 4、当可跨膜转运的药物分子在膜两侧浓度相等时达到动态平衡,14,简单扩散 (Simple diffusion, Passive
5、diffusion),脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特 点： 转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比 顺浓度差，不耗能。 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa)、体液pH有关,分子极性是脂溶性的决定因素,膜两侧药物浓度差是转运动力,15,pH对简单扩散的影响,大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和非离子型状态。pH影响解离度。 解离型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低，不易转运（离子障）。 非解离型（分子型）极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。 当分布达到动态平衡时，膜两侧非解离型的药物浓度相等。,16,酸性药 (Acidic drug): HA H
6、+ + A 碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型),17,pKa是解离常数(Ka)的负对数值 ，等于弱酸性或弱碱性药物在50 解离时溶液的pH值。,体液的pH和pKa决定药物分子解离量,Handerson-Hasselbalch公式,18,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量 100001,总量 101,19,体液pH值对弱酸或弱
7、碱性药物解离的影响,低pH,高pH,20,体液pH对单纯扩散的影响,弱酸药在酸性（弱碱药在碱性）体液中解离少，非解离型多，易跨膜转运； 膜两侧pH不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱药易由较碱侧进入较酸侧。 扩散达平衡时，弱酸药在较酸侧的总浓度小于较碱侧；弱碱药在较碱侧的总浓度小于较酸侧。,酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜,21,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿中排出？,?,问 题,22,离子障（ion trapping）,分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障（ion trappi
8、ng）,23,（三）载体转运,定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。 特点： 选择性(seletivity) 饱和性(saturation) 竞争性（competition, 竞争性抑制）,24,（三）载体转运,1.主动转运(active transport) 特点： 耗能 逆浓度梯度或电化学梯度转运 2.易化扩散(facilitated diffusion) 特点： 不耗能 顺浓度梯度或电化学梯度转运 属被动转运,25,26,27,二、影响药物通透细胞膜的因素,膜面积 药物解离度 体液pH 膜两侧药物浓度差（C1 C
9、2） 膜厚度 药物分子通透系数（脂溶度） 组织血流量,1.影响因素,2.Fick定律,28,一、吸收(absorption)： 定义 药物自用药部位进入血液循环的过程。 吸收速度影响药物产生作用的快慢 吸收程度影响药物作用的强弱,第二节 药物的体内过程,29,影响药物吸收的因素,药物理化性质（在胃肠中崩解程度；药物分子量大小；脂溶性大小；极性大小和药物的pH等）。 环境因素（体液pH ；吸收部位生物膜面积；膜两侧药物浓度梯度；给药部位血循环情况）； 给药途径,30,不同给药途径的吸收过程及特点,（一）胃肠道给药 给药方式 口服(per os) 直肠(per rectum) 吸收方式 简单扩散
10、影响口服吸收因素,31,口服给药 (Oral ingestion)吸收部位主要在小肠 停留时间长，绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH58，对药物解离影响小,胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0 直肠 0.02 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07,32,首过消除 (First pass eliminaiton),药物经肝静脉入全身循环,上腔静脉,药物经肝门静脉入肝脏,小肠吸收药物,33,首过消除(first pass elimination) 某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。也称首
11、过代谢（first pass metabolism)、首过效应（first pass effect）或第一关卡效应。 如硝酸甘油口服 首关消除高，则生物利用度低。 舌下给药、直肠中下段给药能避免受过消除,34,直肠吸收（ 粘膜吸收） 吸收面积小 吸收速度慢而不规则 仍有首过消除（上段直肠，吸收后经上痔静脉进入门静脉系统） 用于少数刺激性强的药物或不能口服药物的病人,（一）胃肠道给药,35,（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）,经口鼻吸入的药物从肺泡吸收 适用于挥发性药物和气体药物 吸收迅速,肺泡上皮细胞吸收5 m左右微粒 肺泡表面积大(达200m2) ，局部血流丰富 鼻咽部的局部治疗
12、，如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂,36,（三）局部用药 完整的皮肤吸收能力差 粘膜远较皮肤的吸收能力强 外用药物主要发挥局部作用。,适用于脂溶性高的药或加促皮吸收剂如氮酮,37,（四）舌下给药,口腔吸收 （颊粘膜吸收） 无首过消除现象，起效快 吸收面积小 药物溶出难 用于少数用量小及脂溶性高的药物,38,（五）注射给药 静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc),39,肌内和皮下
13、给药,特点 通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过） 可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响 可避免首过消除现象 给药剂量准确 药物效应快速显著,影响因素 药物在组织间液的溶解度 注射部位血流量 注射药物剂型,40,血管内给药,无吸收过程，可迅速起效 适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性强的药物 静脉注射、静脉滴注,不同途径给药吸收速度排序： 吸入肌内注射皮下注射舌下及直肠口服粘膜皮肤,41,给药方式与血药浓度的关系,42,二、分布(distribution),吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程 。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。,43,药物分布规律,药物由静脉回
14、流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最后达到各组织间分布的动态平衡。,44,脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运载体的数量和功能状态 血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合,Factors modulating drug distribution 影响分布的因素,45,与血浆蛋白结合 D + P DP,影响药物分布的因素,1.血浆蛋白结合率,D P,DP,=,KD,KD为解离常数,设PT为血浆蛋白总量，上式转换为,DP,PT,=,D,KD,+,D,（PT=P+DP）,决定血浆蛋白结合率的因素：游离型药物浓度、血浆蛋白量
15、、药物与血浆蛋白亲和力。,注意：竞争性置换现象,46,药物与血浆蛋白结合(可逆性、饱和性),结合型药物的特点 分子量大 不能跨膜转运 暂时失去药理活性 不被肝代谢灭活 不被肾排泄,结合点的药物置换,竞争性置换,药物与血浆蛋白结合率,47,影响分布的因素,选择性、不均匀分布，如：碘 氯喹,高灌注量组织分布速度快,药量多；低灌注量相反。局部器官的血流量并不能决定药物的最终分布浓度,许多因素可以使早期分布的药物在体内再分布。 再分布 吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象。血流量和药物脂溶性,2.器官血流量,3.组织细胞结合,48,4、体液pH
16、值和药物的解离度,PH值对药物分布的影响 弱酸性药物 弱碱性药物,胞内外分布 pH7.4,pH7.0,影响分布的因素,49,血脑屏障(blood-brain barrier, BBB) 是血脑、血脑脊液及脑脊液脑三种屏障的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。 脂溶性或小分子药物可通过； 葡萄糖以载体转运方式通过 可变性，炎症时通透性,5.体内屏障,50,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,非脑细胞,脑细胞,51,胎盘屏障(placental barrier) 是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障 与一般毛细血管无显著差别 不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响,血眼屏障(blood-eye barrier) 循环血液与眼球内组织液之间的屏障,5.体内屏障,52,定义：药物在体内
