免疫因素在血液病发生与发展中的作用

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1、免疫因素在血液病 发生与发展中的作用,免疫性溶血性贫血,免疫性溶血性贫血是由于免疫机制引起的红细胞寿命缩短、破坏增加所致的各种溶血性贫血。,免疫性溶血性贫血分类,一、自身免疫性溶血性贫血 1. 温抗体型 1）原发性温抗体型自身免疫性贫血 2）继发性温抗体型自身免疫性贫血 SLE及其他自身免疫病 慢性淋巴系统白血病，淋巴瘤等 肝炎及其他病毒感染 2. 冷抗体型 1）原发性冷凝集素综合症 2）继发性冷凝集素综合症 支原体肺炎，传单及其他病毒感染 慢性淋巴细胞白血病，淋巴瘤 3）阵发性冷性血红蛋白尿 原发性 梅毒，病毒感染,免疫性溶血性贫血分类,二、药物引起免疫性溶血性贫血 半抗原型 免疫复合物型

2、自身抗体型 三、同种异体抗体引起免疫性溶血性贫血 溶血性输血反应 新生儿溶血症 异基因移植伴贫血,一、自身免疫性溶血性贫血,AIHA是一组异质性疾病，由于免疫机能异常，机体产生对红细胞的自身抗体，导致红细胞破坏增加，由此产生的贫血 1. 抗体形成的机理 1) 红细胞膜抗原的改变：某些致病因素作用于正常红细胞表面后，使红细胞膜正常结构发生改变，刺激免疫活性细胞产生抗体，当这种抗体吸附于自身或供者的红细胞上，可发生溶血。 2）机体对某些病毒，支原体，细菌产生的抗体，交叉作用于自身红细胞，引起溶血。 3）机体对免疫活性细胞的自我识别能力丧失，以致免疫反应异常，产生自身抗体 4）产生红细胞自身抗体的细

3、胞株可能起源于体细胞的突变 5）遗传的影响及胸腺的作用与自身抗体形成有关。,自身免疫性溶血性贫血自身抗体的性质,实验室检查,一、直接抗人球蛋白试验（Coombs Test, DAT) 是测定结合在红细胞表面上不完全抗体和或补体的较敏感方法，为诊断AIHA较特异的实验室指标。 红细胞膜的Q电位使两个红细胞间保持一定距离。不完全抗体(IgG)分子较小，无法架接两个邻近的红细胞而只能和一个红细胞抗原相结合。用正常人血清免疫家兔，取得抗人球蛋白抗体是完全抗体，可与多个不完全抗体的Fc段相结合，起搭桥作用而导致红细胞凝集现象。由于免疫血清的不同，可制就抗IgG和或抗补体的特异 Coombs血清。因此温抗

4、体型 AIHA，根据 Coombs试验结果又可分为三种亚型：1. IgG型，24%；IgG及C3型，60%；C3型，12%。 少数AIHA患者虽有典型临床表现，并对激素疗效较好，但Coombs试验则为阴性，可能为 IgA或 IgM类型。,各种类型AIHA中直接抗人球蛋白试验,实验室检查,二、冷凝集素试验 CAS患者的血中存有完全抗体，例如支原体性肺炎并发溶血时，冷凝集试验阳性，效价可高至1:1000甚至1:16000（正常1:64）。4C时冷凝集效价增高，并不一定提示有溶血反应；当温度升高至30C，在白蛋白或生理盐水内，凝集素效价仍然增高，即具有CAS诊断价值。慢性原发性 CAS，血清电泳中可

5、见单克隆免疫球蛋白。 三、冷热溶血试验(Donath-Landsteiner, D-L) PCH患者冷热溶血试验可阳性，为诊断PCH的重要实验室依据。冷热抗体在16C时结合在红细胞膜上；当温度升高后，抗体与细胞分离，而补体却作用于致敏红细胞而发生溶血。,实验室检查,四、其他 在温抗体型AIHA，血清华氏反应可呈阳性，免疫球蛋白增多，抗核因子阳性，循环免疫复合物增高，C3低于正常等。在CAS，室温下静脉抽血可呈现红细胞自身凝集现象，酸溶血试验也可阳性。PCH反复发作后，可有含铁血黄素尿。 五、兼有温、冷双抗体者多有抗红细胞的温抗体(IgG)及C3，兼有冷凝集素，但无冷热(D-L)抗体。冷凝集素效

6、价4C最高，但均未超过1:64，随温度升高，效价虽降低，但在室温或甚至37C时仍出现凝集，与CAS所见显然不同，称高热幅度异常冷凝集素。,临床表现,临床表现多样化，除溶血表现外，无典型征象。 一、温抗体型 发病女性为多，婴儿至老年均可累及，73系40岁以上。急性发病多见于小儿，尤其是伴有感染者；偶见于成年。起病急骤者有寒战、高热、腰背痛、呕吐、腹泻。症状极严重，可有休克及神经系统表现，如头痛、烦躁以致昏迷。 慢性起病先有虚弱及头昏，几个月后发现贫血，程度不一；代偿期红细胞在正常范围。黄疸为首者较少见。半数以上有脾大，一般轻至中度，质硬不痛。1/3有中等肝大，不痛。淋巴结多不肿大。如同时伴发血小

7、板减少性紫癜，称Evan综合症。,临床表现,二、冷抗体型 分为冷凝集素综合症(CAS)及阵发性冷性血红蛋白尿(PCH)。 CAS主要发生在中年及老年。原因不明性的CAS较稳定，进展缓慢。冬季病情加重时有血红蛋白尿，但不伴有发热和肾功能损害。受寒后耳廓，鼻尖，手指及足趾发绀，随室温升高而消失 。流向皮肤及皮下组织的血液中的冷抗体可使红细胞凝集，并与补体结合。体征可仅有贫血和黄疸，但肝脾淋巴结都无明显肿大。 PCH发生在所有年龄组。是一种以局部受寒后突然发生的急性溶血和血红蛋白尿的少见疾病。全身反应及血红蛋白尿可在几小时内消失，也可持续数天。患者可有脾大及黄疸。临床表现较CAS重。PCH除继发于梅

8、毒外，也发生于水痘，传单，麻疹，腮腺炎甚至发生于并无任何疾病的患者。,兼有温冷抗体的自身免疫性溶血性贫血早在1918年已有病例报道，此后国内外均有少数报道，约占自身免疫性溶血性贫血的3.7-8.3%。各组年龄均有，以50岁以上为多。多继发于SLE及淋巴增殖性疾病。确诊时均有严重贫血及不同程度黄疸，但溶血程度与寒冷接触关系并不密切，极个别有血红蛋白尿及雷诺现象，多有肝脾肿大。,治疗,一 病因治疗 二 肾上腺皮质激素 三 达那唑 四 环孢霉素A 五 大剂量静脉注射丙种球蛋白 六 脾切除 七 免疫抑制剂 八 输血 冷抗体患者的治疗问题 急性继发性冷凝集素综合征病程短，可自愈，仅以保暖和支持疗法为主。

9、对慢性患者输血更要慎重，输入的红细胞更易遭受冷抗体损害。激素和脾切除效果均不理想。,药物免疫性溶血性贫血,药物应用 体内代谢 代谢产物与血细胞相互作用 疏松或稳定的药物（代谢产物）细胞复合物 新抗原形成 免疫反应 抗体产生 药物（代谢产物） 自身抗体 依赖性抗体 共同作用 细胞破坏,导致药物免疫性溶血性贫血常见药物,药物依赖性抗体：对氨水杨酸，异烟肼，利福平，奎尼丁，奎宁，非那西丁，氨基比林，磺胺药，氯丙嗪，氯磺丙脲及胰岛素等,发生率一般不高。 自身免疫性抗体：甲基多巴，左旋多巴，甲灭酸,母婴血型不合溶血病,新生儿母婴不合溶血病是由于孕母与婴儿血型不合引起的溶血病，主要包括ABO和Rh溶血病，

10、简称为新生儿溶血病。 病因和发病机理： 人类血型有多种，但最重要的是ABO血型和Rh血型。ABO溶血病时孕母多为O型，婴儿常为A型或B型。50ABO溶血病发生在第一胎，而Rh溶血病多发生在第二胎以上。 Rh溶血病时胎儿具有孕母所缺乏的血型抗原（父亲得来），第一胎具有这种抗原的胎儿在宫内或出生过程中红细胞有机会进至母体后，孕妇经过89周或6个月时间产生同种免疫，称孕母致敏。一旦致敏即不能再回到未致敏状态。此妇女如再怀孕具有相同抗原的胎儿时，当胎儿红细胞再次进入母体后，孕母即迅速产生大量IgG抗体，抗体经胎盘至胎儿，使胎儿或新生儿发生溶血病。胎次愈多，产生的溶血病愈严重。我国Rh阴性的人群极少，因

11、此Rh溶血病的发生率比欧美国家低得多。,临床表现,症状的轻重取决于抗体的量，抗体的活性和抗体与红细胞结合的程度，一般而言Rh溶血病症状较重，ABO溶血病症状较轻或无症状。 一 胎儿水肿 由于严重溶血，贫血而致心力衰竭引起 二 黄疸 为主要症状，重者在第一天即出现，轻者二，三天后出现而迅速加深。 三 贫血 重者可伴呼吸增快，心率加速。有些轻型病儿至生后26周贫血方明显，称晚期贫血。 四 肝脾肿大 胎儿和初生新生儿贫血时髓外造血活跃，引起不同程度的肝脾肿大。 五 胆红素脑病 又称核黄疸。 实验诊断 产前，产时和产后实验诊断，血型和血液抗体检查,慢性获得性纯红再障,主要见于成人。50有胸腺瘤，少数继

12、发于自身免疫性疾病如SLE和类风关，及某些肿瘤如慢淋，慢粒，淋巴瘤，免疫母细胞淋巴结病，胆道癌，甲状腺癌，支气管肺癌及乳腺癌等。原因不明者称原发性获得性纯红再障，系多种免疫机制引起幼红细胞生成抑制，患者血清中存在抗幼红细胞抗体，抗红细胞生成素抗体或抑制性T淋巴细胞等。患者常伴多种免疫学异常如免疫球蛋白增高或降低，单株免疫球蛋白及血清多种抗体阳性，如冷凝集素，冷溶血素，嗜异抗体，抗核抗体等。抗人球蛋白试验等阳性。个别患者可伴多种内分泌腺功能减低。,再生障碍性贫血,再障系指骨髓造血功能衰竭所致全血细胞减少的一种严重疾病,诊断标准为全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少,无脾肿大,骨髓检查显示至少一个部

13、位增生减低或重度减低,排除其他引起全血细胞减少的疾病.发病机理复杂,近年国内外主要围绕造血干细胞受损,造血微环境缺陷有免疫因素等方面进行大量研究,再障的免疫学异常,-干扰素增高, -干扰素可抑制各系列造血细胞生长 T淋巴细胞亚群分布及功能异常 1）T辅助细胞比例降低，CD4/CD8比例倒置 2）Tac+细胞即活化后带有IL-2受体的T抑制细胞增多 3）IL-2活力增高，IL2是重要调节免疫功能的淋巴因子。IL2活力增高可能是促进再障患者Ts异常增殖及 -IFN增高，导致骨髓抑制的原因之一。,重型再障的免疫抑制治疗,一、抗胸腺球蛋白(ATG) 作用机理 1 免疫抑制：杀伤Ts细胞，有认为其靶细胞

14、主要为Tac+的Ts细胞，抑制Ts细胞合成 IFN； 2 免疫刺激：刺激淋巴细胞分泌IL-3及集落刺激因子(CSF)，促进造血干细胞生长，与干细胞表面受体结合，促进干细胞对各种CSF的增殖反应。 副作用：ATG为异种动物蛋白，可引起过敏反应及血清病，用前应作过敏试验，疗程中需应用足量皮质激素防止过敏反应及血清病，监测血小板计数，必要时输注血小板防止出血 。,二、环孢霉素A 1 封闭T细胞表面受体，抑制T细胞的活性与增殖 2 抑制IL- 2的合成 3 抑制 -IFN的合成 副作用：肝肾毒性反应 三、大剂量甲基泼尼松龙 1 抑制Ts细胞分化增殖 2 去除NK细胞对骨髓的抑制作用 副作用：可因免疫抑

15、制而致严重感染，疗程中应有隔离防护措施，合理应用抗生素,四、大剂量丙种球蛋白静脉治疗： 1g/kg次，q4w 1 杀伤抑制骨髓造血的淋巴细胞 2 与IFN等因子结合，去除其抑制骨髓的活性 3 去除骨髓中可能导致再障的病毒感染，如巨细胞包涵体病毒，微小病毒，EB病毒或肝炎病毒。,特发性血小板减少性紫癜,Idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP指无明显外源性病因引起的血小板减少，但大多是由于免疫性反应的血小板破坏增加，又称自身免疫性血小板减少性紫癜。 急性型多发生在病毒感染或上呼吸道感染的恢复期，如风疹，麻疹，水痘，腮腺炎等。传单，巨细胞病毒感染和病毒性肝炎患

16、者也可有短暂血小板减少。患者血清中有较高的抗病毒抗体，血小板表面相关抗体明显增高，故认为是病毒抗原引起。发病机理可能是包括病毒抗原在内的抗原抗体复合物与血小板Fc受体结合，或是病毒改变了血小板结构使其具有抗原性，或是病毒抗原产生自身抗体，与血小板膜起交叉反应损失血小板，并被吞噬细胞所吞噬。 慢性ITP发病前常无前驱感染史，目前认为发病是由于血小板结构抗原变化引起的自身抗体所致。8090病例有血小板表面相关抗体，其中95为PAIgG, 2/3为PAIgG和PAIgM，少数为PAIgA或PAC3。抗体直接作用于血小板膜上糖蛋白IIb/IIIa，少数作用于GPIb-1X复合物，使血小板寿命缩短和功能改变。,急性型和慢性型ITP的临床特征,特征 急性型 慢性型 发病高峰年龄 26岁 2040岁 性别 无差异 女：男=34：1 感染史 通常有