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1、,丙型肝炎的诊治进展,丙型肝炎的病原学,HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异 可分为6个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表 示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型 (如1a、2b、3c等) 基因1型呈全球分布，占所有HCV感染的70%以上,丙型肝炎的流行病学,世界丙型肝炎流行状况 丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因 全球HCV的感染率约为3%，约1.7亿人感染了HCV 每年新发丙型肝炎病例约3.5万例,中国丙型肝炎流行状况,抗-HCV阳性率为3.2%。 西南2.5% 、华东2.7% 、华北3.2% 、西北3.3% 中南
2、3.8%和东北4.6% 1岁组2.0%-50-59岁组3.9% 男女间无明显差异,中国丙型肝炎流行状况,HCV 1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道； 6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见基因6型。,丙型肝炎传播途径,血液传播：是HCV主要传播途径 1.经输血和血制品传播 （1）抗-HCV存在窗口期 （2）抗-HCV检测试剂的质量不稳定 （3）少数感染者不产生抗-HCV，无法完全筛除HCV RNA阳性者 2. 经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式 （1）使用非一次性注射器和针头 （2）未经严格消毒的牙科器械、内窥镜、侵袭性操作和针
3、刺等 （3）一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法 （4）共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等,丙型肝炎传播途径,性传播 母婴传播：抗-HCV阳性 新生儿的危险性为2%， HCV RNA阳性，危险性可高达4%-7% 合并HIV感染时危险性增至20% 部分HCV感染者的传播途径不明：接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水,丙型肝炎的自然史,暴露于HCV后1-3周，在外周血可检测到HCV RNA 急性HCV感染者出现临床症状时，抗-HCV阳性仅 有50%-70%，3个月后约90%患者抗-HCV阳转,丙型肝炎的自然史,40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高 慢性感染：感染HCV后，病毒血
4、症持续6个月仍未清除者 慢性化率为50%-85% 肝硬化发生率：感染后20年，儿童和年轻女性2%-4% 中年因输血感染者20%-30%，一般人群10%-15% 年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV、HBV感染、嗜酒(50g/日以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。,HCV传播的预防,对一般化学消毒剂敏感；100 5min或60 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒 严格筛选献血员 经皮和黏膜途径传播的预防 性传播的预防 母婴传播的预防,丙型肝炎的临床诊断,有或无输血及应用血液制品的历史 乏力不适、右季肋部不
5、适、牙龈出血、鼻扭或无症状 ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV阳性，HCV RNA阳性。也有抗-HCV阴性，HCV RNA阳性 白细胞、血小板或血红蛋白减低，红细胞体积增大,丙型肝炎的临床诊断,HCV单独感染极少引起重型肝炎，重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎 肝外表现：类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等 肝硬化与HCC（30年为13）,丙型肝炎的病理学诊断,单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状； 肝细胞大泡性脂肪变性； 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚
6、至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁，叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎； 常见界面性炎症。,抗病毒治疗的适应证,只有确诊为血清HCV-RNA阳性的 丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗,抗病毒治疗的适应证,急性丙型肝炎 慢性丙型肝炎 丙型肝炎肝硬化 肝移植后丙型肝炎复发,RGT个体化治疗策略,RGT Response Guide Therapy 应答指导的治疗 在疗程中根据患者的病毒学应答对 治疗方案做出系统化的评价和管理,患者的个体差异需要更个体化的治疗方案,Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31. NIH Consensus Development Co
7、nference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.,病毒因素： 基因型 病毒载量 病毒准种,治疗因素： 药物类型 患者依从性 不良反应处理 应答情况 应答快慢 应答程度,宿主因素： 肥胖 人种 年龄 合并感染 合并慢性病,疾病进展： 纤维化/肝硬化 感染时间,治疗时间（周）,4周,0周,12周,24周,48周 (EOT),HCV RNA (IU/mL),HCV RNA阴性 (50 IU/mL),患者所有的个体化因素都反映在 病毒学应答动态变化的过程中,RVR,cEVR,pEVR,HCV RNA下降值2 log10 (IU/mL),
8、治疗应答的定义,* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答,HCV RNA转阴越快，阴性时间越长 SVR率越高，复发率越低,Shiffman et al, AASLD 2008,4.0%,24.0%,26.0%,5.0%,56.0%,62.0%,68.0%,88.0%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,cEVR,缓慢应答,无EVR应答,病毒学应答发生（HCV-RNA 阴转) 越慢,SVR,复发,RVR,疗程早期HCV RNA降低越快，越有利于维持足够的阴性时间，显著提高SVR率,4周的HCV RNA下降水平 (IU/ml),Hoofnagle JH, et a
9、l. J Infect Dis. 2009; 199: 1112-20.,SVR率 (%),16,38,58,83,83,0,20,40,60,80,100,1 log,(12) log,(23) log,(34) log,4 log,RGT策略的理论模型,Marcellin P, et al. J Hepatol. 2007; 47(4): 580-7.,治疗时间,HCV RNA 首次阴性,治疗开始,风琴效应,标准疗程,延长疗程,RGT策略规范治疗 对丙肝患者的重要意义,SVR,cEVR,pEVR,RGT 策略,维持疗程？延长疗程？ 早期应答模式可以预测SVR 应答模式为调整疗程提供依据 调
10、整疗程可以获得更高的SVR率 固定疗程是导致复发的重要原因之一,慢性丙肝治疗的 病毒学应答模式和定义,Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,基线,治疗过程,HCV RNA 阴性,HCV RNA水平,检测限,疗程结束,随访,随访结束,EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性,SVR：随访结束时HCV RNA为阴性,复发：疗程结束时HCV RNA为阴性，随访结束时转为阳性,突破：治疗期间HCV RNA由阴转阳,RGT个体化策略 基因1型,EVR是基因1型中国患者 48周获得SVR
11、最基本的预测因子,1.Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. Yu ML, et al. Hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.,Liu研究,Yu研究,EVR,0,0,非EVR,SVR率(%),0,20,40,60,80,100,84.9,79.1,RGT策略中提高基因1型 EVR患者SVR率的关键,1、选择合适药物 2、保证用药剂量 3、维持足够疗程,派罗欣与Peg-IFN-2b的药代动力学 存在本质差异,PEG IFN-2b4,派罗欣,普通干扰素3,Peg-IFN-2b浓度 (pg/mL)
12、,小时,0,200,400,600,800,1000,1200,0,24,48,72,96,120,144,168,7,1.0 mg/kg qw,1.5 mg/kg qw,1. Algranati. Hepatology. 1999;30(suppl 1):190A; 2. Modi. Hepatology. 2000;32(suppl 2):394A; 3. Kozlowski. BioDrugs. 2001;15(7):419-429; 4. Glue P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000; 68(5): 556-67.,小时,0,5,10,15,20,2
13、5,30,0,24,48,72,96,120,144,168,平均浓度 (ng/mL),首次给药后1,到达稳态时2,治疗过程中派罗欣与Peg-IFN-2b 的病毒学应答曲线存在显著差异,McHutchison JG, et al; IDEAL Study Team. N Engl J Med. 2009; 361(6): 580-93.,治疗时间（周）,PEG-IFN -2b 1.0,PEG-IFN -2b 1.5,派罗欣,病毒学应答率（%）,P=0.73,P=0.01,P0.001,P0.001,0,10,20,30,40,50,60,70,0,4,12,24,48,P值为派罗欣组与PEG-
14、IFN alfa-2b 1.5组之间的比较,派罗欣组pEVR率和EOT率显著优于Peg-IFN-2b组,0,20,40,60,80,100,患者比例（%）,SVR,复发,无应答,采用RGT优化策略 SVR率可能亦出现明显差异,EOT,PEG-INF-2b组,派罗欣组,pEVR患者若延长疗程，可以达到更高的SVR率,McHutchison JG, et al; IDEAL Study Team. N Engl J Med. 2009; 361(6): 580-93.,SVR,EOT,PEG-INF-2b组,派罗欣组,pEVR延长疗程可能达到的效果,复发,2种PEG-IFN针对不同类型患者的疗效
15、III期临床结果,1. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002; 347: 975-982. 2. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med. 2004; 140(5): 346-55. 3. Manns MP et al. Lancet. 2001; 358: 958-965.,派罗欣+ RBV1,SVR (%),PEG-IFN -2b (12KD) 1.5 g/kg + RBV3,30,47,41,42,52,46,54,63,56,总体,基因1型,基因1型, 2106/ml,20,30,40,50,60,70,派罗欣+ RBV2,派罗欣治疗中国慢性丙肝患者 取得良好的疗效,1. 中华实验和临床病毒学杂志 2006; 20(2): 42-5. 2. 广东医学 2007; 28(12): 2016-7. 3. 中国感染控制杂志 2009; 8(2): 107-9. 4. 临床荟萃 2008; 23(1): 49-50. 5. 中国临床医学 2007; 14(6)
