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1、 官网：脊髓损伤（SCI）是一种极其严重的神经事件，可发生于各年龄段。目前尚没有成熟有效的治疗方法。而日益增加的证据表明，低体温在治疗 SCI 方面是一种潜在有效的方法。来自美国迈阿密大学神经外科系的 Ahmad 博士等对目前低体温疗法的应用和对 SCI 的治疗进行进展了归纳，并发表于 World Neurosurg 2014年 7-8 月刊上。低体温疗法在预防/限制中枢神经系统（ CNS）损伤方面的潜在益处已广为人知。有研究证实，低体温疗法对心脏骤停后缺血缺氧性脑病有益，并且对主动脉瘤术后的脊髓有保护作用。高级心脏生命支持方案也将轻度低温作为停跳后治疗的一部分。并且，低体温疗法在颅脑损伤（T
2、BI）、早产性脑病和卒中后的合并使用也引发了很大的关注。在本文中，研究人员对低体温疗法进行了详细介绍，并结合该研究中心的研究结果，与其他研究的方法和结果进行了详细对比和分析。一、SCI 的流行病学和自然病程在美国，每年有将近 1.2 万例新发 SCI 病例（不包括在事故现场逝世的患者）。在所有患者中，超过三分之一的患者出院时会有四肢瘫或截瘫，只有少于 1%的患者可达到神经功能正常。有分析显示，在所有完全性颈段 SCI 的患者中（美国脊髓损伤协会和国际截瘫医学会AIS损伤分级为 A 级），有 80%的患者仍保持在 AIS 分级 A 级，10%的患者可恢复到 AIS 分级 B 级（存在部分感觉功能
3、，但没有运动功能），而剩余的10%重获了运动功能（ AIS 分级 C 或 D 级）。二、低体温疗法简史和目前用于非 SCI 的治疗建议2.1 低体温疗法简史低体温疗法用于 CNS 治疗可追溯到上世纪 50 年代。 Pontius 和 DeBakey 首先报到了在大动脉手术时体外低温对脊髓损伤有简单的作用。Sedzimir 和 Dundee 发现，低体温可用于治疗颅内肿瘤和严重 TBI 所致的颅内压增高。在上世纪 60 年代，Hubert Rosomoff 对低温疗法在脑病理生理学方面进行了先驱性研究。但由于其疗效的不一致性、高发症率和神经保护药物的出现，对该疗法在随后的二十年里，在临床中的应用
4、基本被遗弃了。 官网：在上世纪 90 年代，由于一些研究清晰地描述了低温疗法的有益作用和临床安全应用参数，研究人员对该疗法的研究兴趣又逐渐复燃了。通过 TBI 大鼠模型研究发现，“适度 ”低温（30）对神经系统有保护作用。在一些小样本临床试验中，严重 TBI 的适度低温治疗显示对患者有积极的作用。这些实验结果显得格外重要，因为其显示了适度低温可提供更好的神经治疗作用，并且可以在不提升明显副作用的条件下成功使用。2.2 目前低温疗法用于非 SCI 的治疗建议研究人员在后续对不同类型患者的研究发现，低温疗法是一种很有前景的治疗方法，尤其在 SCI、新生儿缺血缺氧性脑病（HIE）、院外心脏骤停（ O
5、HCA）、肝性脑病和脑动脉瘤手术方面。关于 TBI 的前瞻性临床试验发现，低体温疗法有降低难治性颅内高压的有益作用。一份关于 354 例 TBI 患者低体温疗法组和 350 例正常体温组的 meta 分析显示，尽管两组病死率没有差异，但低体温疗法组的恢复效果要比正常体温组好46%。而一份 TBI 极早期低温疗法介入随机临床试验显示，低体温疗法对 TBI 没有任何明显的效益。最近的一份推荐指南（严重颅脑损伤治疗指南第三版）指出，虽然低温疗法不是标准疗法，但可根据临床医生的个人经验，选择性地使用该疗法治疗难治性颅内高压。三、低体温的诱导方法3.1 局部降温在一些 SCI 实验和临床研究文献中，研究
6、人员报道了损伤局部低温处理的潜在益处，并且不会出现全身低温所出现的不良反应。在上世纪 60 年代和 70 年代，研究人员进行了大样本动物 SCI 模型（猫、狗和猴）研究，在动物损伤脊髓的局部进行降温治疗，其研究结果非常鼓舞人心。在这些实验性动物 SCI 模型中，研究人员使用了硬膜外换热器或蛛网膜下腔冷溶液灌注法对脊髓损伤局部进行降温，并且显示了阳性结果。动物实验所得的的有益结果在人类 SCI 中的应用主要发生在上世纪 70 年代。在这个时期，椎板切除术和硬脊膜开放术的发展促进了上述实验的进行。在这些实验中，损伤脊髓的降温主要通过灌注冰生理盐水实现。 官网：然而，这些实验的结果显得相当的混杂并且
7、很难进行解释，主要是因为 1）大多数报道都是非常小的病例系列或病理报道；）缺乏对照组；3）治疗时间窗不尽相同。由于这些结果，该技术也逐渐地被遗弃了。3.2 表面降温通常情况下，全身性低温最常用的诱导方法为冰袋、酒精浴、降温毯、散热垫或冰生理盐水灌胃。在一些早年研究中，常在腋窝和腹股沟放置冰袋而实现低体温目标，并辅以室内低温。而目前，更先进和经济的表面降温毯已经过检测，并可更有效地诱导全身性低温。然而，对于肥胖患者来说，表面低温诱导可能很成问题，尤其在非麻醉状态下，其可能会产生的寒战、正常体温调解反应、降温反应迟钝等问题，这些方法可能会导致目标体温的过度调节（1 小时）。在一个研究中显示，有三分
8、之二的患者出现了这些问题。3.3 血管内降温血管内热交换导管可进行全身低温诱导，其降温作用主要是通过下腔静脉内冰生理盐水球囊闭路循环实现的。球囊通过热传导对循环的下腔静脉血液进行冷却。导管是使用 Seldinger 技术从股静脉插入的，并且可以更快速和更有效地进行低温诱导。冰生理盐水在球囊内的循环速率可使用闭路反馈环进行精确控制，并且可以长时间保持预期体温。此外，该方法也不会增加循环血液的血容量。目前已有一些可用的商业化导管，例如摄氏温度控制系统和 CoolGuard 制冷导管。这些方法在保持低体温方面会比表面降温更加有效。3.4 经静脉冷灌注向静脉内灌注冷溶液也是一种有效且简便的快速低温诱导
9、技术。并且研究已发现，该方法对心血管状态、电解质和血细胞计数方面没有明显的不良作用。在一个研究中，冷灌注是在心脏骤停逆转后开始实施的，共向患者体内注入了2 升 4的生理盐水，平均体温维持在 34.7，并且没有发现血压、动脉血氧饱和度或肺水肿等不良改变。患者注入之后的低体温可以通过血管内或表面降温法而维持。四、最佳目标温度和体温恢复 官网：研究人员对 SCI 低体温疗法兴趣再燃的部分原因为，轻度低温可在不会增加深低温相关并发症的同时，实现低温疗法的有益作用。“轻度”低温的范围为 32到 34，它介于亚低温（ 33-36）和中低温（28-32）之间。这些术语有时候可能会被颠倒使用。本综述研究人员所
10、在研究中心进行了相关临床研究，并推荐将 33做为最佳目标温度。该综述研究人员指出，在临床使用低体温疗法时，也需要考虑一些与目标温度不相关的因素：损伤后诱导时间（治疗时间窗）、诱导速度、治疗时间跨度和复温速度。有些研究已经表明，SCI 的治疗时间窗为损伤后 8 小时内，而延迟降温可能会产生相反的神经治疗效果。在损伤早期进行降温是非常可取的，在损伤早期院外实施降温可能有助于实现早期低温介入的目标。本综述研究人员推荐将低温维持 48 小时，因为有关 TBI 的文献研究显示，与短维持时间相比，当低温保持 48 小时以上时，可最大程度降低并发症的发生，并且也可得到更理想的神经治疗效果。研究已证实，快速复
11、温将对患者造成不良影响。该结论是基于两个临床和实验研究得出的。研究显示，在快速复温时，人体会出现细胞因子释放增加、水肿增加、炎性血管反应性改变和心律失常等。该综述研究人员指出，他们通常采用缓慢复温，即复温速度为每 6 小时 0.5。五、低温疗法有益作用的机制SCI 的病理生理学机制相当复杂，其中涉及到主要和次要损伤机制。其中包括降低脑脊液谷氨酸兴奋毒性代谢产物浓度、减少损伤部位血管性水肿、抑制中性粒细胞浸润，以及通过激光多普勒血流仪观察到的 SCI 后局部血流量降低减少。也有证据表明，低体温可以降低组织新陈代谢率、能量需要和氧化应激，并且可以减少组织出血和细胞凋亡。六、SCI 和低温疗法最新研
12、究在过去的十年，不断增加的证据表明，轻度低温可改善 SCI 动物模型的电生理学、组织学和运动功能特征。虽然大部分实验进行的是适度低温测试性研究，但是其得出的结果却与临床密切相关。Yu 等使用适度低温干预（硬膜外温度为 32-33，损伤后半小时内诱导，维持4 小时）对大鼠胸段 SCI 进行了研究。该研究第一次显示出低体温疗法可同时改善行为学和组织学特征。其他类似研究也发现低温疗法可改善不同动物模型 官网：（包括创伤性、压缩性 SCI）的功能恢复。总的来说，通过以上动物实验说明，低温疗法可有效预防神经死亡。然而，最近有关鼠研究结果比较不一致。Ha 和 Kim 评估了大鼠胸段 SCI 硬膜外局部降温
13、疗法的作用。结果显示，局部降温可明显减少实验组动物的神经元和胶质细胞凋亡、可明显抑制小胶质细胞的活性，并且可促进 SCI 后的功能恢复。但是，Morochovic 等的动物研究发现，低体温疗法（31.8 ）可部分保护脊髓损伤组织，但其与功能恢复没有联系。Casas 等研究发现，低体温疗法没有神经组织保留、神经保护或肢体功能等有益作用。他们推测，该方法可能降低了脊髓损伤部位的血压供应，并且可能增加了二次损伤。七、SCI 与低温疗法临床研究一些其他研究人员对现存文献进行了综述，并且也报道了他们个人的观点和实验结果。在 2005 年，Fehlings 和 Baptiste 对前瞻性随机试验进行了综述
14、，这些实验的主要研究内容为不同药物对急性 SCI 的作用。虽然他们没有对低温疗法进行综述，但却将其列为有前景的治疗方法。在 2013 年，美国神经外科医师协会/神经外科医师大会（AANS/CNS）发布了关于脊柱和周围神经损伤的正式指南，级别为 C 级，声明全身适度低温可以在人体中安全应用。在他们的 I 级推荐指南中指出，没有足够的证据推荐或反对局部或全身低温在急性 SCI 方面的应用。就目前发表的文献来说，只有一篇全身低温治疗 SCI 的病例报道。在所有先前发表的临床研究和病理报道中，所有 SCI 冷疗法都是在椎板切除术时的脊髓局部降温。在该综述研究人员所在的实验中心，其应用的是经股静脉血管内
15、导管诱导的轻度全身低温疗法，参与患者为 14 例 AIS 分级 A 级的颈段 SCI 患者。所有患者都接受了标准化 SCI 治疗，包括减压手术和固定术，并在手术时使用了低体温疗法。该方法可有效保持核心体温 3348 小时。更重要的是，该研究发现适度低温操作相对简便且安全，并且与早期研究和匹配对照组相比，不会明显增加并发症的发生。该综述研究人员随后对患者进行了长达 1 年的随访评估，评估内容为临床治疗效果和并发症详细分析。在 14 例患者中，有 6 例患者 AIS 评级提高了一个级别或更高。分别为，3 例患者提高到 AIS 分级 B 级，2 例患者提高到 AIS 分级 C 级， 官网：www.b
