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1、第26章 抗高血压药 Antihypertention drugs 谢松强 Ph. D,Key points 1. 了解影响血压因素和高血压发生的机制。 2. 根据药物的作用点，掌握抗高血压药物的分类. 3. 重点掌握每类药物的作用机制、临床适应症和主 要不良反应. 4. 高血压治疗时如何选药，应该注意那些问题等。,Blood pressure and hypertension,1. 血压 - 影响血压的因素： 血压=输出量 x 总外周阻力 心输出量：心率、心肌收缩力、回心血量等； 外周阻力：血管的长度、血管半径以及血液的粘滞度 等。 - 神经-体液系统对血压的调节。,2. 高血压：指动脉血压
2、高于正常范围，在未服用降压药的情况下： 收缩压18.7kPa(140mmHg)和（或） 舒张压12.0kPa(90mmHg)。 - 危害：高血压可并发心肌肥厚和心力衰竭，最终导致脑、心、肾的损害，为脑卒中和冠心病等的危险因素。 - 分型 原发性占90%，原因未明 继发性占510%，如肾A狭窄、肾炎、嗜铬细胞等 - 发病率: 最高, 我国可能有1.1亿人患高血压.,3. 抗高血压药治疗效果 -症状 -病情 -并发症 -生命,4.抗高血压药分类,针对高血压发生的病理生理机制，药物主要从以下 几个方面产生作用。 即： 降低血容量 降低交感神经活动 减弱肾素-血管紧张素-醛固酮 扩张血管 因此，抗高血
3、压药物的分类如下：,抗高血压药物的分类,中枢性降压药：可乐定，甲基多巴等 交感神经节阻断药：樟硫咪吩等 影响交感神经递质药：利血平等 肾上腺素1受体阻断药：哌唑嗪等 肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔等 血管紧张素转换酶抑制药：卡托普利 血管紧张素 受体阻断药：氯沙坦 钙离子通道阻滞药：硝苯地平等 钾离子通道开放药：吡那地尔等 直接扩血管药：肼屈嗪等 利尿降压药：氢氯噻嗪等,常用抗高血压药,一. 利尿药 氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 特点： 作用较弱，平均降压10% 多数病人在用药后23周内见效 可用于各型高血压（基础降压药） 轻症单用，中、重症合用 能使老年高血压口患者并发卒中
4、、左心衰竭的发病率与死亡 率 小剂量（12.5mg/天）使用，不良反应轻,Mechanism of action,初期：排Na+、利尿血容量BP 长期： - 排Na+动脉壁细胞内Na+Na+-Ca2+交换胞内Ca2+; - 血管平滑肌对血管收缩剂（如NA）的反应性; - 诱导动脉壁产生扩张血管物质（如激肽、前列腺素）.,缺点:,-血K+、Na+、Mg2+ -血总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 -血尿酸 -血肾素 -糖耐量( 糖尿病人禁用) 高效利尿药（速尿）用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者.,吲达帕胺 Indapamide,- 为新型非噻嗪类利尿药. - 利尿. 直接扩张血管(阻
5、滞钙离子内流). 降低血管对缩血管物质的反应性而降压; 促进血管内皮产生EDRF, 抗心肌肥厚等; - 口服吸收完全, 生物利用度较高; - 不引起脂质代谢紊乱,但可引起血糖和尿酸升高, 也可引起血钾减低; - 用于轻. 中度高血压, 尤其伴高血脂者.,二、血管紧张素转化酶抑制剂及血管 紧张素 受体阻断药,Angiotensin Converting Enzyme Ingibitors ， ACEI 卡托普利（Captopril, 巯甲丙脯酸） 依那普利（Enalapril） 雷米普利（Ramipril） 赖诺普利（Lysinopril） 培哚普利（Perindopril）,Actions a
6、nd mechanism,BP1525%，由于舒张小A外周阻力所致 心输出量不变或稍、肾血流量、脑、冠状A流量不变,Renin angiotensin aldosterone system, RAAS,Ag,Ag,ACE,BP,aldosterone ,心室重构 血管重构,血管紧 张素原,renin,缓激肽,降解产物,BP,药物的作用点：,抑制ACE，减少Ag的生成，减弱Ag所引发的一系列作用； 抑制局部RAAS，局部Ag生成减少，NA释放减少，扩张血管，改善心脏功能和降压； 减少缓激肽的降解，促进NO和PGI2的生成，产生扩血管作用。,Uses:,（1）各型高血压，尤其是肾性高血压； （2）
7、难治性心衰 降压特点 （1）降压时不伴有心率 （2）可防止和逆转高血压患者血管壁增厚与心肌细 胞增生肥大 （3）不易引起脂质代谢障碍 （4）可糖尿病、肾病、肾实质性损害患者肾小球 的损伤 （5）能提高高血压病人生活质量，降低死亡率,Adverse reactions - 低血压（2%）：应从小量开始 - 刺激性干咳（15%），因肺血管激肽、PGs所致 - 高血K+、血管神经性水肿 - 肾功能受损，肾血管狭窄者更甚，肾功能不全者慎用 - 久用血Zn2+：皮疹、味觉、嗅觉缺损、脱发，应补Zn2+,Clinical evaluations - ACEI可较好地改善高血压病患者的生活质量； - ACE
8、I与高血压并发脑卒中：对抗A-对缺血性脑血管的痉挛作用，动物实验提示培跺普利可减少肾性高血压动物脑卒中病死率； - ACEI与高血压合并心力衰竭：ACEI可提高心力衰竭患者的生存率； - ACEI与高血压合并肾功能不全：ACEI作用于肾小球出球微动脉，减少蛋白漏出，故可治疗和预防蛋白尿；,ACEI与糖尿病：可减少糖尿病的蛋白尿，改善胰岛素抗性，有助于糖尿病高血压的治疗； ACEI与冠心病：ACEI对冠心病心绞痛未见明显的益处，但ACEI能改善左心室的“重构”，提高生存率； ACEI与心肌肥厚：ACEI降压的同时可使心室肥厚逆转。,Antagonists of angiotensin（A）rec
9、eptor,(1)血管紧张素受体（AT）分型：AT-1和AT-2。 （2）与G 蛋白相关的AT-1受体介导Ang的血管收缩、促肾上腺分泌和释放儿茶酚胺、醛固酮并影响水盐代谢等作用； （3）AT-2受体功能不清楚。,氯沙坦（losartan） 为非肽素衍生物，其代谢产物Exp3174可与AT受体结合，作用有高度选择性和特异性； 口服吸收迅速，生物利用度为33%，半衰期为2小时，而Exp3174半衰期为6-9小时； 主要在肝脏代谢，大部分随胆汁排泄，部分随尿排出;,可明显降低高血压患者的收缩压和舒张压，对重度高血压需要加用利尿药和其它降压药。 剂量和用法：开始和维持量50mg/d，效果不明显可增加
10、到100 mg/d。肝功能有损者，剂量减半。 可与氢氯噻嗪12.5mg合用（国外商品名Hyzaar）,三.receptor blockers,代表药物：Propranolol 抗高血压作用特点： - 动脉压，1520%/1015% - 不引起体位性低血压 - 肾素分泌 - 不易产生耐受性,Hypotensive mechanism,阻断受体所引起： - 抑制心收缩力和减慢心率，心输出量，BP - 抑制肾素分泌 -外周交感神经活性：阻断突触前膜的2受体抑 制NA释放的正反馈NA释放 - 中枢降压作用 有多种降压机制，可能在某种疾病发病过程中某种机制起主导作用,Clinical uses,高肾素型
11、高血压 用于轻、中度高血压 心排出量偏高型高血压 伴心动过速、心绞痛、心律失常、脑血管病的高血压较好,Contraindications,1心衰 2. 窦性心动过缓 3房室传导阻滞 4. 支气管哮喘 5外周血管痉挛性疾病 Csutions - 能延长Insulin降血糖持续时间 - 长期应用可血甘油三酯 - 小剂量开始用药，每天不超过300mg；不能骤然停药，应首先逐渐减量.,四. Calcium channel blockers,Mechanism of action - 阻滞L型电压依赖性钙通道胞内Ca2+舒张小动脉 - 明显抑制血管对NA及血管紧张素的反应性（高血压大鼠） - 抑制内皮素
12、诱导的肾血管的收缩 - 逆转左心室肥厚,Nifedipine,- 可口服、舌下含服，起效快，持效6-8h - 降压同时不降低重要器官血流量 - 可逆转高血压患者心肌肥厚，对缺血心肌有保护作用 - 不引起脂质代谢与葡萄糖耐量改变 - 舒张血管，反射性引起心力、心率、肾素（加用受体阻断药）,Clinical uses,轻、中、重度高血压 血压波动大：降压急剧，持续时间短，对重要脏器影响大 建议使用其缓释剂或控释剂 Adverse reactions - 血管舒张头痛、头晕、脸部潮红 - 心悸，踝部水肿,Amlodipine,选择作用于血管 口服1-2W起效，6-8W效显，降压平稳 合用利尿药、受体
13、阻断药、ACEI类疗效更好 不降低肾血流，无钠水潴留，无耐受性，不升高血脂 T1/2 35-50h，qd可持续降压24h 维拉帕米、地尔硫卓、尼群地平、尼莫地平、尼索 地平,五. Other antihypertensive drugs,中枢性抗高血压药： 可乐定（Clonidine） Actions - 对BP影响：iv，BP先（激动外周血管1R），后（抑 制中枢）。PO，BP - 中等偏强（治中度高血压），外周阻力, 一般不肾血流 与肾小球滤过率， - 心率 心输出量 - 抑制胃肠分泌与运动 - 有镇静和轻度的镇痛作用,Hypotensive mechanism,- 作用于延脑心血管中枢,
14、 激动延髓孤束核突触后膜2 受体 - 激动延髓腹外侧吻部的1咪唑啉受体外周交感张力BP(主要降压作用点) - 促内源性阿片肽释放镇痛，纳络酮可对抗 - 激动外周交感N突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉 受体负反馈NA释放,Uses,中度高血压，吗啡类的戒毒药 Adverse reactions 口干 水钠潴留，合用利尿药可减轻 镇静、嗜睡、头痛、便秘、腮腺痛、阳萎等 突然停药短暂交感功能亢进,甲基多巴（methyldopa） 作用和降压机制同可乐定 中枢性BP，中度偏强 治疗中度高血压，尤其是肾功能不全的高血压 长期应用可逆转左室心肌肥厚 莫索尼定（moxonidine） 为第二代中枢性降压药，
15、不良反应小。,抗去甲肾上腺素能神经末梢药,利血平：抑制NA囊泡摄取 降压作用缓慢、温和、持久 胍乙啶：抑制NA递质释放 作用迅速、强大、持久,肾上腺受体阻断药 1受体阻断药,哌唑嗪（Prazosin） Actions 阻断血管平滑肌1受体舒张小A、静脉BP 口服吸收快，30min起效，持续6-10h，对正常人血压无影响,作用特点,- 降压作用中等偏强 - 不兴奋心脏 - 对肾血流量及肾小球滤过率无明显影响，不肾素和水钠潴留 - 长期应用改善脂质代谢，总胆固醇、甘油三酯、LDL胆固醇、血中高密度脂蛋白（HDL）冠A病变 - 应用于中度高血压并发肾功能不良者，重症应加用利尿药、受体阻断药,Adverse reactions 眩晕、疲乏、虚弱等 首剂现象：严重体位性低血压、晕厥、心悸等 首剂0.5mg，临睡前服 特拉唑嗪(terazosin) 阻断膀胱颈、前列腺包膜与腺体、尿道受体，缓解列腺肥大引起的排尿困难,andreceptor blocker,拉贝洛尔（labetalol） - 阻断和受体，减慢心率，减少心输出量，降 低血压； - 作用温和，适用于各型高血压，静脉给药治疗高 血压危象；也可用于心力衰竭的治疗； - 无严重的不良反应。,作用于血管平滑肌的抗高血压药,Mechanism 舒张血管平滑肌外周阻力BP 特点 - 反射性兴奋交感N,部分抵消其BP，心肌耗O2 - 肾
