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1、药物化学实验之三 苯妥英锌（Phenytoin-Zn）的合成一、【药物概述】中文名苯妥英锌英文名Phenytoin-Zn化学名5,5-二苯基乙内酰脲锌化学结构物化性质白色粉末,mp.222227(分解),微溶于水, 不溶于乙醇,氯仿,乙醚.性状本品水溶液里显碱性反应，常因部分水解而发生浑浊，此系吸收二氧化碳而析出游离基苯妥英之故。理化性质有效血清浓度范围为10-20ug/mg,浓度在20-40ug/ml时，可产生副作用。在剂量为100ug以上时，半衰期随投药量而定；其血浆半衰期大约在7-40h范围内，苯妥英能广泛和迅速地分布于全身，存贮于乳汁，蓄积在红细胞内。药理作用1.本品对癫癎大发作有良效
2、，而对失神性发作无效。2.本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心室的异位节律点有抑制作用。3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛及骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶。其主要有效成分是苯妥英，用于治疗癫痫大发作，对大发作有明显的对抗作用，增加剂量对小发作也具有一定的作用，但不如大发作明显.副反应该药呈强碱性，口服对胃肠道刺激性大，而且长期服用可致眼球震颤、共济失调、机体锌缺乏等副作用.二、【实验目的】1、学习二苯羟乙酸重排反应机理。2、掌握用三氯化铁氧化的实验方法。三、【实验原理】合成路线如下：【
3、2】四、【仪器和试剂】1、实验仪器: 圆底烧瓶，球形冷凝管，温度计，布氏漏斗，抽滤瓶，烧杯，电子天平，循环水真空泵，玻璃棒，移液管，洗耳球，电热器2、试剂: FeCl36H2O，冰醋酸，安息香，尿素，20%氢氧化钠，50%乙醇，10%稀盐酸，氨水，ZnSO47H2O,联苯甲酰3、主要物理性质:试剂名称登录号熔点（）沸点（）相对分子质量溶解性性状苯妥英钠CAS 登录号:630-93-3 EINECS登录号: 211-148-2290299275.26在水中易溶，在乙醇中溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶白色粉末；无臭，味苦；微有引湿性。 苯妥英锌222227317.66微溶于水，不溶于乙醇、氯仿、乙醚
4、。白色粉末。苯妥英CAS 登录号:57-41-0EINECS登录号:200-328-6293.5-295252.27白色粉末，无臭味。FeCl36H2O37280285162.204极易溶于水，易溶于乙醇、丙酮，也可溶于液体二氧化硫、乙胺、苯胺，不溶于甘油、三氯化磷。橙黄色晶体或褐黄色固体块，在空气中可潮解成红棕色液体。冰醋酸166117960.05易溶于水和乙醇，其水溶液呈弱酸性常温下是一种有强烈刺激性酸味的无色液体安息香CAS 登录号119-53-9;579-44-2EINECS 登录号:209-441-5133344212.25不溶于冷水，微溶于热水和乙醚，溶于乙醇。无色或白色晶体。联苯
5、甲酰95346348210.22溶于乙醇、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯和硝基苯,不溶于水。黄色结晶体尿素CAS 登录号:57-13-6EINECS 登录号:200-315-5132.760.06溶于水、醇，不溶于乙醚、氯仿，呈弱碱性。无色或白色针状或棒状结晶体，呈弱碱性。氢氧化钠EINECS 登号：215-185-5318.4139040.01易溶于水，其水溶液呈强碱性，能使酚酞变红。常温下是一种白色晶体，具有强腐蚀性乙醇CAS 登录号：64-17-5-114.378.446.07能与水、氯仿、乙醚、甲醇、丙酮和其他多数有机溶剂混溶。无色、透明、易挥发具有特殊香味的液体。ZnSO47H2OC
6、AS 登录号： 7446-20-0 100500287.56易溶于水。无色斜方晶体、颗粒或粉末，无气味， 味涩。五、【实验方法】1.实验步骤 1.1.联苯甲酰的制备在装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，依次加入FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3 mL及沸石一粒，在石棉网上直火加热沸腾5 min。稍冷，加入安息香1.5 g及沸石一粒，加热回流50 min。稍冷，加水25 mL及沸石一粒，再加热至沸腾后，将反应液倾入100 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.8890，计算收率。1.2.苯妥英的制备在装有球形冷凝器的100 mL
7、圆底烧瓶中，依次加入联苯甲酰1 g，尿素0.35 g，20% 氢氧化钠3mL，50% 乙醇5mL及沸石一粒，直火加热，回流反应30 min，然后加入沸水30mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤。滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。1.3.苯妥英锌的制备将苯妥英0.5 g置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称
8、重，测分解点，计算收率。2.实验装置图：3.实验流程图：3.1.联苯甲酰的制备FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3 mL及沸石一粒 111111 加入安息香1.5 g加入装有球形冷凝器的100 mL圆底烧瓶中，石棉网上直火加热沸腾5 min稍冷，加水25mL 稍冷 加热回流50 min 再加热至沸腾后，将反应液倾入100 mL烧杯中，搅拌，放冷，析出黄色固体，抽滤 结晶用少量水洗，干燥，得粗品，测熔点，mp.8890，计算收率。 3.2.苯妥英的制备联苯甲酰1g，尿素0.35g，20% 氢氧化钠3 mL，50% 乙醇5mL及沸石一粒 放入装有球形冷凝器的100 mL圆 底烧瓶中 直
9、火加热，回流反应30 min加入沸水30mL，活性碳0.3 g，煮沸脱色10 min，放冷过滤滤液用10 % 盐酸调pH 6，析出结晶，抽滤。结晶用少量水洗，干燥，得粗品，计算收率。3.3.苯妥英锌的制备0.5 g苯妥英置于50 mL烧杯中，加入氨水（15 mL NH3.H2O + 10mL H2O）， 尽量使苯妥英溶解，如有不溶物抽滤除去。另取0.3 g ZnSO4.7H2O加3 mL水溶解，然后加到苯妥英铵水溶液中，析出白色沉淀，抽滤结晶用少量水洗，干燥，得苯妥英锌，称重，测分解点，计算收率。 【2】4.结构确证（1）红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。（2）核磁共振光谱法。苯妥英锌的结构
10、红外光谱图见附表。从图可得：吸收峰为3587.4cm-1区域为C-NH-C的特征伸缩频率，吸收峰为3025.1cm-1区域为Ph-H的特征伸缩频率，吸收峰为760.9cm-1区域为C-C的特征伸缩频率，吸收峰为1033.81275.8cm-1区域为C-O的特征伸缩频率，吸收峰为1648.1.11669.3cm-1区域为C=N的特征伸缩频率，吸收峰为1652.91733.9cm-1区域为酰胺中C=O的特征伸缩频率。六、【注意事项】1. 制备联苯甲酰时，直火加热至中沸（温度不宜过高），通过测其熔点控制质量。2. 苯妥英锌的分解点较高，测时应注意观察。3.苯妥英钠本品水溶液呈碱性，在空气中会渐渐吸收
11、二氧化碳，析出苯妥英，使溶液浑浊，所以要尽量避免苯妥英钠与空气接触。4. FeCl3.6H2O的固体很硬，称量是尽量要搅拌才能装入三颈瓶中。5.沸腾的判断方法：关掉搅拌，关掉热源，静置时有冒泡现象。6. 加入25ml水时，不要加太快，防止瓶炸裂。7.加入活性炭脱色时，不要在沸腾时加入，这样容易导致爆沸而冲料。正确方法：溶液稍冷却加入少量活性炭，煮沸5-10分钟，趁热过滤取滤液。8目前文献中制备二苯乙二酮采用的催化剂主要有FeCl3.6H2O作氧化剂可 以使反应在较为温和的条件下进行，同时产率也有所提高。若产物呈油状析出， 应重新加热溶解，然后静置任其冷却，必要时可用两头封口的毛细管代替玻璃棒
12、擦瓶壁， 或放入晶种以诱发结晶。 硝酸作氧化剂， 产生了大量腐蚀性的棕黄色 NO2 气体，使用FeCl3.6H2O 做氧化剂，可避免上述污染。氧化步骤中用FeCl3.6H2O 代替硝酸，可以使反应在较温和的条件下进行，而且收率有所提高。 9. 在苯妥英的合成中，应分批加入20N溶液，若一次性加入，则会 产生副反应，使溶液颜色过深，若脱色不完全所得产物呈黄色，且降低产率。本 反应直接酸化得到苯妥英，如果是无定形的泥状，则难以烘干，而且不纯。此时 可用的乙醇进行重结晶，再用乙醇洗涤而纯化，得到苯妥英的白色针状晶 体。10.二苯乙二酮初始冷却结晶时，应用玻棒搅拌，以免结成大块，避免包进杂质。七、【其
13、他合成路线及方法改进】方法一：（1）联苯甲酰的制备FeCl3.6H2O改成HNO3改进方法缺点：氧化剂用浓HNO3，会产生大量的NO2气体，腐蚀严重，因此造成本法污染严重，“三废”处理量大。原方法优点：三氯化铁使反应在较为温和条件下进行，产率提高。无废气排放，操作安全。（2）烧杯直火加热改成三颈瓶水浴加热优点:反应安全可靠，容易加料缺点：温度升高慢，可能达不到所需温度，反应时间长。（3）反应生成的苯妥英钠直接与硫酸锌反应优点：反应步骤，反应时间，反应物用量等都减少缺点：盐成盐反应所得的产物和反应物难分离纯化，反应不完全，所得的苯妥英锌产率低，操作可行性低。【3】方法二：苯甲醛缩合生成二苯乙醇酮(安息香)，经硝酸氧化后得二苯乙二酮， 再与脲环合得苯妥英粗品，经三次重结晶的精品，在氨水中转成可溶性铵盐后与不同摩尔醋酸锌成盐。实验室中当苯妥英与醋酸锌摩
