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1、2010年版 慢性乙肝防治指南 摘 要 朱孔锡,12月10日，肝病学分会、感染病分会和中国肝炎防治基金会联合发布了2010年更新版慢性乙型肝炎防治指南，对2005年国内首个慢性乙肝防治指南进行全面更新 ，内容包括 一、HBV病原学 二、HBV感染流行病学数据 三、HBV自然史 四、HBV预防,五、临床诊断 六、实验室检查 七、影像学诊断 八、病理学诊断 九、治疗的总体目标 十、抗病毒治疗的一般适应证 十一、干扰素治疗 十二、核苷(酸)类似物治疗 十三、免疫调节治疗,十四、中药及中药制剂治疗 十五、抗病毒治疗推荐意见 十六、特殊情况的处理 十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 十八、抗纤维化治疗 十九、
2、患者随访,二、HBV感染流行病学数据,HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC),二、HBV感染流行病学数据,2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国159岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例 19921995年期间进行的全国病毒性肝炎血清流行病学调查，中国普通人群表面抗原的阳性
3、率是9.75% ，属于乙型肝炎病毒感染的高流行区 世界卫生组织的有关界定标准，表面抗原阳性率在8%以上的地区属于高流行区域，2%-8%是中流行区，2%以下是低流行区 中国已经从乙型肝炎病毒高流行区进入中度流行区！,二、HBV感染流行病学数据,HBV的感染的途径 HBV是血源传播性疾病，主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播 可经破损的皮肤粘膜传播 HBV不经呼吸道和消化道传播 未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播,三、HBV自然史,感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素 在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有
4、510%发展为慢性感染 婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期,四、HBV预防,接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8% 对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，剂量应100IU，同时在不同部位接种10g重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，
5、可接受HBsAg阳性母亲的哺乳,四、HBV预防,对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量(如60g)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60g重组酵母乙型肝炎疫苗 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs10 mIU/mL，可给予加强免疫。,四、HBV预防,对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会-剖宫产 意外暴露后
6、HBV预防 ： 1、血清学检测应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6个月内复查,四、HBV预防,2、主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs 10 mIU/mL者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs 10 mIU/mL或抗-HBs水平不详，应立即注射HBIG 200400 IU，并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗，于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,四、HBV预防,乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆
7、红素水平无关 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访,五、临床诊断,携带者 1.慢性HBV携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者， 1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。 2.非活动性HBsAg携带者血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数(HAI) 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻
8、微。,九、治疗的总体目标,慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,十、抗病毒治疗的一般适应证,一般适应证包括：(1) HBeAg 阳性者，HBV DNA 105 拷贝/m l(相当于2000 U/mL);HBeAg阴性者，HBV DNA 104 拷贝/m l(相当于2000 IU/mL) (2) ALT 2ULN;如
9、用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN;(3) ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2。,十、抗病毒治疗的一般适应证,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗 ： (1)对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (2)对ALT持续正常但年龄较大者(40岁)，应密切随访，最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗 (3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病
10、毒治疗,十一、干扰素治疗,(一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效 (1) 治疗前ALT水平较高; (2) HBV DNA 108 拷贝/ml (3) 女性 (4) 病程短 (5) 非母婴传播 (6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻,十一、干扰素治疗,(7)对治疗的依从性好 (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染 (9)HBV基因A型 (10)治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素,十一、干扰素治疗,干扰素治疗的禁忌证 绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫
11、、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病,十二、核苷(酸)类似物治疗,目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种，我国已上市4种 1. 拉米夫定(lamivudine， LAM) 不良反应发生率低，安全性类似安慰剂，随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 3.恩替卡韦 (entecavir, ETV) 4.替比夫定(telbivudine，LdT) 替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9
12、%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1% 5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF) 在我国未被批准上市,十二、核苷(酸)类似物治疗,少见、罕见不良反应的预防和处理： 总体安全性和耐受性良好，但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生，如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者，应密切观察，一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干
13、预,十三、免疫调节治疗,胸腺肽1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者，如有条件可用胸腺肽1 1.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月 。 胸腺肽1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证,十五、抗病毒治疗推荐意见,(一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 暂时不需抗病毒治疗 但应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，若符合抗病毒治疗适应证，可用IFN- 或核苷 (酸) 类似物治疗 对年龄40岁，特别是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈
14、建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗,十五、抗病毒治疗推荐意见,(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 普通IFN-a 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 ;如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 ;如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物 聚乙二醇IFN-a ，每周1次，皮下注射，疗程1年 。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整,十五、抗病毒治疗推荐意见,拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固至少1年(经过至少两次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少
15、已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发 或者阿德福韦酯 10 mg；或者恩替卡韦 0.5 mg ;或者替比夫定 600 mg ，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定,十五、抗病毒治疗推荐意见,(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高，疗程宜长 。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗 拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定剂量用法同前，但疗程应更长：在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半(经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程,十五、抗病毒治疗推荐意
16、见,(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL ；HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL； ALT正常或升高 治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生 因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量,十五、抗病毒治疗推荐意见,（五） 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求 因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证,十五、抗病毒治疗推荐意见
