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1、抗精神病药物主环分类法王庆功 王成芳(潍坊市荣复军人医院 山东 潍坊261011) 【摘要】 目的 用一科学而系统的分类方法定类抗精神病药物。方法 通过对抗精神病药物的化学结构的研究，创建以抗精神病药物主环为分类指标的抗精神病药物分类法。结果 以“主环分类法四级分类系统”成功地对所有抗精神病药物进行了系统分类。结论 主环分类法的基础是化学结构分类法，关键是主环的确定和归类。这一分类系统的建立，为抗精神病药的构效关系研究打开了方便之门，可有利于对药物结构的共性、特性等药物本质性认识和研究，有助于选择性地研发特异性新药，促进精神病生化、生理的研究和精神药理学特别是分类学的发展。【关键词】抗精神病药
2、物主环分类法；化学结构分类法；四级分类系统Principal-ring taxonomy of the antipsychoticsWANG Qing-gong ,WANG Cheng-fang(Weifang disabled and demobilized soldier hospital of Shandong Province, 261011 , P . R . China)【Abstract】Objective: To classify the antipsychotics by a scientific and systematic taxonomy. Methods: throu
3、gh in studied the drugs chemical structure, and created a new taxonomy of the antipsychotics. Results: Has successfully and systematically classified all antipsychotics by “Four level of taxonomy in Principal-ring taxonomy”. Conclusion: The foundation of Principal-ring taxonomy is the classification
4、 of chemical constitution；the key is the determination and the classification of the Main-ring. This taxonomy is established，so that is more convenient to the studies of structure-activity correlation.It is conducive to the cognition and research about the commonality and the characteristic of the d
5、rug structure；to selectively develop the specificity new medicine； to promotes the study of Psychotic biochemistry and physiological；and to promotes the development of psychopharamacology，especially promotes the development of the taxonomy.【Key words】Principal-ring taxonomy of the antipsychotics；Che
6、mical structured classification； Four level of taxonomy1.引言 自上世纪50年代发现氯丙嗪以来，随着精神药理学研究的逐步深入，越来越多的抗精神病药被开发出来。使得其分类，特别是按化学结构分类越来越感繁乱、困难。怎样用一种系统性的分类树使每种药物找到自己的类支所属。已成为抗精神病药物分类学研究的一大课题。2.资料与方法2.1.资料：从各种资料中共整理出百余种抗精神病药物资料，从中选取资料详尽、有代表性的90种作为样本药物，从其他具有抗精神病作用的药物中选取了5种作为补充样本药物。共95种药物（见表1），其资料要求一是药理作用明确；二是叙述详
7、实全面；三是有化学结构式。2.2.分类方法：2.2.1.抓住分类要点：抓住抗精神病药物主环这一共性问题和主环数量多寡及结构异同这些个性问题，找准了分类要点。2.2.2提取分类指标：分类指标体现的是共性因素即结构的一致性。对样本药物的结构式和分类名称的关联性进行了研究，发现大多数抗精神病药物的分类名称都与其主环名称有关，有些就是其主环名称(3)。如吩噻嗪类、硫杂蒽类、二苯丁哌啶类、二苯二氮卓类、苯甲酰胺类等。药物主环符合分类指标的要求（这就是共有性、提纲性、公认性、易确定性），因而被确定为分类指标。2.2.3类别比对点的确定：比对点表现的是个性因素即结构的差异性。有主环的数量、主环的结构、主环附
8、属及其它结构和个药特征。确定主环为分类指标后，对样本药物的主环作了系统研究，注意到环的数量这一明确的比对点，采用了0环的排列顺序，作为一级分类，环的数量就成了一级分类的比对点；二级分类的比对点是环的结构和形状；三级分类的比对点是药物的主要结构部分，有时是其类别名称；四级分类的比对点是个药特征性结构。2.2.4主环的确定：确定主环是主环分类法的技术关键。2.2.4.1经典抗精神病药物的结构特点及主环的确定：将经典抗精神病药物的化学结构分为主环部分和主链部分。主环部分包括主环和主环附属；主链部分包括主链和主链附属（见图1）。经典抗精神病药的结构特点是主链较固定，为一丙胺链结构（CCCN）(3) (
9、4)。与主链碳端相接的单环或多骈环结构就是主环。主环附属指以化学键形式直接与主环相连接的所有化学结构（主链及氢离子除外）；主链附属指以化学键形式直接与主链相连接的所有化学结构（主环、主环附属及氢离子除外）。主环附属和主链附属包括离子、链或环等化学结构。主环和主链的连接形式有两种：一是主链碳端与主环直接连接；如氯丙嗪。二是主链碳端与主环附属相连接，主链通过主环附属与主环间接连接。如氟哌啶醇（见图1）。2.2.4.2非经典抗精神病药物的结构特点及主环的确定：非经典抗精神病药物的结构特点是其结构式中无明确独立的丙胺主链(3)。一般认为其相当于主链的结构大都隐匿于主环以外的其他结构中甚至隐匿于主环中(
10、3)。我们认为：主链结构在抗精神病药物结构中并非必需，没必要去苦苦寻求所谓的“相当于主链的结构”。现分别阐述非经典抗精神病药物主环确定中的优先因素：类别主要结构环优先。如邻茴酰胺类，所有这类药物都有邻茴酰胺（邻甲氧苯酰胺）基结构(3)，所以其中的苯环就是主环；再如吩噻嗪类，吩噻嗪三环就是其主环；含氮杂环优先。氮元素和碳水化合物相结合，点燃了地球生命的火种，因而氮杂环优先有其生物活性依据。有多个含氮杂环者，主环确定则依照环数多者优先原则，如奥氮平、氯氮平等，其三环和哌嗪环都含有二氮杂环，但其三环因环数多而成为主环；较长烷胺链碳端环优先，如左替平、利培酮、齐拉西酮、阿力哌唑等，这一规定参照的是典型
11、抗精神病药物的主环确定；烃链两端有氮的药物，环的氮元素数量多者优先，如舍吲哚咪唑环优先于哌啶环成为主环。2.2.5.按主环数量和结构系统分类：2.2.5.1四级分类系统：一级分类：主环的数量；二级分类：主环的类别；三级分类：药物类别的主要结构；个药名称。2.2.5.2一般分类方式：大多数药物的一级分类均按其主环的稠化环(5)（如 等）的数量多少分为无环类、单环类、二环类、三环类、四环类、五环类等；二级分类按药物的主环名称或形状分类，表述时就是主环的名称、形状等，如吩噻嗪类、硫杂蒽类、叠四环类、链五环类等；三级分类按药物的主要结构部分有时是其类别名称分类，如丁酰苯类，二苯丁哌类等；四级分类按药物
12、个性特征分类，表述的是个药名称。2.2.5.3特殊分类说明：二苯丁哌类的归类研究：因该类药物的双苯环间无稠化关系，故不是二环类，两个苯环又都通过一共用甲基与主链相连接，因而又都是主环（见图1）。因此我们在单环类中增加一类，提出了多单环类的分类概念，与一单环类相对应，较恰当合理地解决了这一难题。多骈环的骈接形式分类：四环、五环类药物，随着主环环数增加，稠化形式也渐趋多样，有链环类（主环上各环逐次相骈接成链状每环最多与相邻两个环相骈接）；聚环类（至少有一个三聚环结构 三环成品字形）；叠环类（ 主环上既无三聚环结构，也不呈链状排列）。丁酰苯类的归类说明：因丁酰苯类药物丙胺主链不直接与主环相接，因而确
13、定主环较为困难，以往都单独归为一类，没把它们收入一环类抗精神病药中(1)。为此我们提出了主环附属的概念，同时规定主链可通过主环附属与主环间接相连，解决了其主环确定和归类障碍（附图1）。利培酮的归类研究：以往有的书中将利培酮划归苯并异恶唑类。因其乙胺结构的碳端环为哌啶嘧啶（四氢吡啶嘧啶），故哌啶嘧啶为其主环，所以归为哌啶嘧啶酮类(3)。3.讨论3.1.该研究的创新点：3.1.1主要创新点：提出了抗精神病药物主环分类法的概念；建立了抗精神病药物主环分类法的四级分类系统；使用了分类指标和比对点作为建立分类系统的两大要素； 3.1.2次要创新点：提出了经典抗精神病药物主环、主环附属和主链、主链附属四部
14、分结构名称和主环的确定规则；提出了非经典抗精神病药物的主环确定规则；提出了苯甲酰胺类药物应称为邻茴酰胺类药物，并举出了有力的佐证；将多稠环直观地分为链环类、叠环类和聚环类三种。3.2.主环分类法特点：抗精神药物主环分类法，其技术特点是以药物化学结构为研究基础，以抗精神药物主环确定为技术关键，按药物主环数量及结构特点将所有抗精神病药物系统分类。3.3该分类系统的优点：分类指标明确，可观性强，一目了然；因为有统一的分类指标，该分类系统较严谨，系统性强；分类细致，排位有序；各分类间互有联系：各药物的类别均与药物的主环及其结构有关；比对点明显：如一环与二环，主环环数明显不同。吩噻嗪类与硫杂蒽类主环结构
15、明显不同；先进性：以先进的药物化学结构分类为基础；是一种创新思路，目前尚无类似报道；前瞻性好、主动性强。研制的新药立刻会在该分类系统中找到恰当位置。4.结论以化学结构分类为基础的抗精神病药物主环分类法，主要是根据药物主环的环数多少顺序分类，因此分类关键是主环的确定。目的是以药物主环为分类指标建立一个系统分类树，让每一种抗精神病药物在该分类系统中找到自己的类支所属。这一分类系统紧紧抓住了分类指标的共性因素和比对点的个性因素这两大要点，提取了药物主环作为分类指标，掌握了主环的确定和归类两大技术关键，解决了分类中的各种疑点和难点，建立了抗精神病药主环分类法的四级分类系统，成功的为现有抗精神病药进行了
16、系统分类。这一新的分类系统的建立，找到了抗精神病药物分类的一种新方法；为抗精神病药的构效关系研究打开了方便之门，可有利于对药物结构的共性、特性等药物本质性进行探索和研究；通过对药物结构的深入研究，明了药物作用机制，通过强化和突出功能基团、弱化或删减副作用基团，人工设计新的抗精神病药；有助于选择性地研发特异性新药。其分类成功，亦为其他类药物的分类提供了借鉴。主要参考资料：(1)陈彦方、顾牛范.新编临床精神药物手册M.济南：山东科学技术出版社，1998.7:659.(2) 沈渔邨主编.精神病学,4版.北京:人民卫生出版社M，2004.(3) 何伋,路英智，刘同顺等主编.精神病学M.北京：中国中医药出版社，2000.(4) 佚名.精神障碍的治疗药物研究进展（抗精神病药）J. 北京.中国健康网-医药产业科研信息化学药物研究综述
