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1、1嗅觉识别模型研究新进展【关键词】 嗅觉识别；K 系列模型；反馈模型；同步振荡模型；间隙连接模型嗅觉是由气体物质刺激嗅觉感受器引起的感觉，是一种特殊的化学感觉。在对人类所有感觉系统的研究中，嗅觉一直是最神秘的领域，对嗅觉的形成机制和过程的研究还一直处在探索阶段。由于嗅觉感受器的位置隐蔽，为直接的嗅觉实验研究带来了不少困难；但是实验的定性研究与模型的定量分析相结合，却为研究嗅觉机制提供了一种行之有效的新方法。现就嗅觉识别机制及其模型的研究现状作一综述。1 嗅觉识别机制人类能识别和记忆约 1 万种不同气味的基本原理一直不为人所知。2004 年诺贝尔生理学和医学奖得主 Axel 和 Buck 解决了
2、该难题1。他们发现了一个大型的基因家族，哺乳类动物大约由 1 000 个不同基因组成，在人类家族中只有500 至 1 000 个基因（其中约 60%是假基因） ，这些基因构成了相当数量的嗅觉受体类型，这些受体位于嗅觉受体细胞内。每个嗅觉受体细胞只含有一种嗅觉受体（Olfactory receptors，ORs） ，每个嗅觉受体可以探测到数量有限的气味物质，因此人们的嗅觉受体细胞分工相对明确，专一性强。对于某一种嗅觉受体而言，仅仅对某些气味很敏感。大多数的气味是由多种气味分子构成的，每种气味分子可以激活多种气味受体，这就导致联合编码形成“气味模式” 。各种气味受体的结构与其表达的区域相关，氨基酸
3、序列具有高度同源性的受体趋向定位于同一个区，使气味编码在感受器水平（嗅上皮）具有了空间模式。嗅觉受体细胞上行投射到主嗅球中，投射时服从两个基本原则：“区对区投射”原则和“嗅小球汇聚”原则2。在嗅上皮上给定区域的嗅觉受体细胞投射到主嗅球对应区域的嗅小球中；携带相同受体的气味受体细胞的轴突汇聚于相应的嗅小球中。嗅小球随后又会激活僧帽细胞，每个嗅小球只激活一个僧帽细胞；僧帽细胞然后将信息传输到大脑其他部分。这样，来自不同气味受体的信息组合成与特定气味相对应的模式，大脑最终有意识地感知到特定的气味。2 嗅觉识别模型研究进展2.1 早期的嗅觉模型 早期的嗅觉模型只是在表观上解释了嗅觉系统的某些生理现象，
4、与嗅觉生理系统的解剖结构缺乏联系，如：层析模型认为嗅觉黏膜就像一个空心层析柱，当不同的化学气体通过它时，由于分配系数的差异，导致了化学气体在嗅觉黏膜层上不同空间的分布。层析模型只是从嗅觉黏膜的生理结构上阐述了嗅觉辨识的内在机制。 回归模型解释了嗅觉反应强度与外界刺激信号之间的关系，是从统计学角度对嗅觉模型进行描述。 Hahn 等人在研究鼻2腔气流流动模式的基础上，提出了更为全面的嗅觉模型知识模型，将嗅觉反应分解为五个连续的过程。Hahn 的模型较全面地描述了主要的嗅觉机制，但是，他们把气味分子在鼻腔中的传输过程描述为一维波动问题，显然忽略了气味分子在鼻腔内的扩散作用，对高挥发性气体也能产生嗅觉
5、的生理现象不能做出较好的解释。谭文长等3改进了 Hahn 的模型，建立二维不定常嗅觉模型，并给出了模型的精确解，精确解定量揭示了嗅觉生理参数之间的内在关系。2.2 K 系列模型 Freeman 等4-5在其长期的神经生物学实验基础上，根据嗅觉系统的生理解剖结构以及嗅觉系统各层次不同神经元集合的电发放特性，建立了一套非线性神经网络模型K 系列模型和一组常微分方程。K 系列模型对于嗅觉神经系统的研究是基于神经团理论的，即认为相似的神经元组成的细胞团具有相似的功能和一致的特性，可以作为整个神经系统中的组成模块。K 系列神经网络模型采用分层的拓扑结构来描述嗅觉系统，由低级到高级依次为:组成和功能都很相
6、近的神经细胞团簇模型（K0） 、少数的神经团簇模型（K） 、神经元集合（K） 、整个嗅觉系统的神经网络（K）四个层次。每一个模型都由比它低级的模型作为单元而组成。K 系列模型比较完整地描述了整个嗅觉神经系统，同时从非线性神经动力学的角度对神经系统中信息传递、处理、学习和记忆的工作机制提出了独特的解释。这套模型在对兔子的嗅神经电生理信号以及嗅皮层的 EEG 信号的模拟中取得了很好的效果6，可以用来解释一些嗅觉信息的处理机制。K 系列模型最新的研究是 K模型，K模型是在对 K模型以及对低等动物脑结构的研究基础上，对于低等动物前脑的模拟，K模型由多个 K模型整合而成，可以实现比 K模型更高级的人工智
7、能。这个模型主要包括四大部分：外周感觉神经系统、内部感觉神经系统、海马结构以及运动神经系统。Kozma 等7发展的 K模型由对多通道的 EEG 分析来驱动，模拟了爬行动物脑海马的内部组织结构，且描述了海马对触觉、视觉及听觉等外部刺激的反应及与情感等内驱力的相互作用。2.3 反馈模型 随着嗅觉系统解剖学和生理学的不断发展，很多学者发现：气味在嗅球和嗅皮层的兴奋性和抑制性细胞族群上诱发振荡，嗅球和嗅皮层之间存在前馈和反馈连接，降低皮层反馈会增强嗅球反应，而且系统对特定气味还具有适应性。基于上述理论，Li 和 Hertz8建立的嗅觉模型由两部分组成：嗅球和嗅皮层，其间存在前馈和反馈连接。嗅球的主要细
8、胞类型包括兴奋性僧帽细胞单元和抑制性颗粒细胞单元；嗅皮层上也包括兴奋性细胞单元和抑制性细胞单元。嗅球以振荡模式对于输入气味进行编码，然后输入到嗅皮层。嗅皮层还是气味记忆的贮存部位：当来自嗅球振荡电位的振幅、相位与贮存于皮层内突触的一种气味记忆相匹配时，皮层通过对振荡模式的共振来识别这种气味。然后这种振荡模式以反馈信号的形式转送到嗅球，大致上可以和引起这种信号的气味输入信号相抵消。系统就可以对重叠在前一种气味上新的气味进行响应，从而实现对3外界环境中不同的气味在时间上进行分割。仿真结果表明：嗅球上僧帽单元或者嗅皮层上兴奋性单元对于不同的气味，响应模式的幅值是明显不同的。嗅皮层只对存贮在其记忆矩阵
9、中的气味有稍微的共振，对于未存贮的气味没有响应，这表明嗅皮层细胞的响应具有选择性。对于气味的响应还具有适应性。在连续的刺激下，响应的幅值快速下降，但是即使在幅值降到零之前，振荡模式并没有改变。这是由于气味产生的反馈信号，会产生有效的附加输入信号（假设输入气味为 A，那么产生的附加信号就为 A-（抗 A） 。当 AA-0 时，幅值就会降到零） 。但是模型对于混合性气体不存在适应性，这是由于嗅球是非线性的。由于建模过程中忽略了许多嗅觉系统的己知特性，比如：受体细胞和僧帽细胞间的连接模式；僧帽-颗粒细胞突触间的树树突触特性；嗅球和嗅皮层上连接具有不同的空间分布。因此，该模型不具有几何结构：“位置”和
10、“距离”对其来说是没有意义的。而且，为了得到可以用计算机测试的显式模型，还假设嗅皮层反馈到嗅球的信号是缓慢变化和气味特定性的，尽管这一假设和现有的理论不相矛盾，但并没有得到实验的证明。但是，模型的基本框架和动态特性还是以实验数据为依据的。2.4 同步振荡模型 从客观的角度看，发生在嗅球中的编码是必然的生理现实。那么嗅小球模块对受体输入信息的合并和整合是如何同步化地传向嗅皮层呢？对兔子的研究表明：气味分子会引起不同嗅小球模块的丛状细胞和僧帽细胞发生3080 Hz 同步振荡峰电位释放9。M-T 细胞（僧帽细胞-丛状细胞）与颗粒细胞的相互作用是形成振荡局部场电位（Local Field Potent
11、ial，LFP）的原因。当两个邻近的嗅小球模块同时接受到输入时，各嗅小球模块输出的时间模式可通过侧抑制来调整。故颗粒细胞与 M-T 细胞树-树交互性突触的力度决定了峰电位同步化的程度。属于不同嗅小球的两个僧帽细胞的轴突汇聚于嗅皮层同一个神经元上，同步化的峰电位通过两个突触输入的总和增加靶神经元的反应。该神经元的活动代表了两个嗅小球模块合并的活动，或不同气味信号的合并。嗅皮层通过将气味特征的完整集中，传至不同脑区形成感觉。短暂的同步化为嗅皮层整合不同受体信号提供了基础。Bazhenov 等10学者在昆虫触角生理解剖的基础上，提出了更为复杂的蝗虫触角（AL，其功能上相对于哺乳动物的嗅球层 OB）网
12、络结构模型并建立相应的动力学来验证同步振荡和相关的现象。Laurent11研究小组通过实验数据和解剖模型，研究了细胞群同步振荡与局部场电位（LFP）关系，较好地解释了 AL中输出神经细胞（PN）与蘑菇体（MB）中神经细胞（KC）间发生的疏编码过程。 Brody 等12学者利用 MAE（many-are-equal）概念进一步验证：嗅觉系统利用僧帽细胞上特定族群的峰值同步来识别气味；对于一定范围浓度的气味，其同步性具有不变性。Horcholle-Bossavit 等13学者利用动态神经滤波器，即时空编码的二元模型，来研究蝗虫嗅觉系统的编码机制。研究结果和生理现象相一致，模型中的兴奋性神经元在振荡
13、的不同时期被相位锁定，表现出同步性。42.5 间隙连接模型 研究表明，间隙连接在中枢神经系统中是普遍存在的。Zhang14-15和 Christie16等学者的一系列研究表明主要的间隙连接蛋白亚单位 拥鞍?3（Cx43） ，连接蛋白 45（Cx45） （嗅球中也表达） ，连接蛋白36（Cx36） （嗅球中也表达）在成鼠的嗅上皮中表达。这说明嗅觉受体细胞间可能存在间隙连接耦合，即电突触。在颗粒细胞核周体间也发现存在间隙连接。而且颗粒细胞树突和僧帽细胞、丛状细胞的近端树突间也存在间隙连接，从而形成树树突触连接。Simoes-de-Souza 等17-18为了研究嗅上皮层和嗅球层上间隙连接的可能影响
14、，构建了嗅上皮和嗅球的精细生理模型，两种结构上都存在间隙连接，以此研究在气味刺激期间不同的耦合强度导致的不同时空响应。研究中同时还考虑两组不同的情况：嗅球上颗粒细胞和僧帽细胞间存在树树突触，以及不存在树树突触。仿真结果表明：当一定浓度的气味刺激时，由于间隙连接耦合或者树树突触，在嗅上皮和嗅球上会产生分布式时空模式，一种气味只会激活几个嗅觉受体细胞和嗅小球，但是随着时间这种影响会分布到其他嗅觉受体细胞和嗅小球上。通过改变间隙耦合强度和树树突触，表明这种分布模式不仅是由耦合强度决定的，还取决于颗粒细胞和僧帽细胞之间是否存在树树突触连接。这一结果和最近的实验结果（Spors 和 Grinvald）1
15、9从本质上是相类似的，而且和嗅上皮、嗅球组合编码的可能性相一致：对于一种给定的气味，在不同的时刻会激活不同的嗅觉受体细胞和嗅小球；对于一个给定的嗅觉受体细胞和嗅小球，可以被不同的气味所激活。改变嗅上皮上间隙连接耦合的强度，会导致嗅球上不同的时空模式，和嗅上皮上间隙连接被阻断时相对应的模式不同。这一结果暗示气味编码可能在嗅上皮层阶段就已经开始，或者至少说明嗅上皮层并不是无源受体层，同样也可以处理气味信息。3 展望根据目前的文献，人们对嗅觉模型的研究取得了较大的进展，但是在建模过程中对许多生理参数进行了定常假设；而且对气味时空分辨的研究还处于相对独立和片面的阶段，它们对气味的识别到底起到多大的作用
16、？人们只能定性地描述嗅上皮嗅觉感受器和嗅球在气味时空分辨中可能起到的作用。这种能将嗅觉受体输入与嗅球输出有机结合，能较为定量地、动态地反映气味信号分辨的理论模型十分缺乏。总之，随着现代科技的迅速发展，嗅觉模型的定量研究，为人们进一步认识嗅觉、利用嗅觉提供了强有力的工具。而且，随着嗅觉芯片的发展，即是在电子鼻和细胞传感器研究的基础上，试图在芯片器件的表面培养嗅觉受体神经元，通过记录气体分子同神经元膜表面嗅觉受体结合产生的动作电位，从而构建出既能实现气味检测又能对生物嗅觉编码过程进行理解的仿生嗅觉芯片成为可能。5【参考文献】1 The Nobel Assembly at Karolinska Institutet has today de-cided to award:The Nobel Prize in Physiology or Medicinefor 2004 R. http: / / nobelprize. org /m
