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1、联合西普乐 治疗铜绿假单胞菌感染的最佳选择,目录,铜绿假单胞菌现状 联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势 -内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染 西普乐与氨基糖苷类比较,铜绿假单胞菌现状,临床常见菌株,耐药率高,生物被膜,死亡率高,铜绿假单胞菌是院内最常见的分离菌株之一,铜绿假单胞菌对临床常见抗菌药物耐药率高，且多重耐药菌株逐年增加,铜绿假单胞菌能够形成生物被膜，免受抗菌药物破坏，成为难以治疗的多重耐药菌株,铜绿假单胞菌感染所致患者死亡率高,铜绿假单胞菌占院内常见分离菌株的第2位,汪复等。中国感染与化疗杂志。2006;6:289-295,铜绿假单胞菌是院内最常见的分离菌株之一,临床常见菌株,革兰氏阴性菌检
2、出率(%),铜绿假单胞菌,大肠埃希菌,克雷伯菌属,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,肠杆菌属,变形杆菌,国内8所较有代表性的综合性医院联合进行细菌耐药性监测，临床分离22774株细菌，其中革兰阴性菌占66.9%，革兰阳性菌占33.1%,铜绿假单胞菌感染危险因素,中华结核和呼吸杂志。2006;29(10):651-655.,最常见铜绿假单胞菌感染相关疾病,上呼吸道： 慢性鼻窦炎 下呼吸道： 院内获得性肺炎（HAP） 呼吸机相关性肺炎（VAP） 支气管扩张 血液系统： 粒细胞缺乏发热 肿瘤： 放疗后患者感染： 泌尿系统： 留置尿管感染 其他： 中心静脉插管感染，使用糖皮质激素后感染,入院后5天发生的H
3、AP会出现铜绿假单胞菌 需要经验性覆盖,HAP 早期(4天),HAP 晚期(5天),大肠埃希菌,肺炎克雷伯菌,肺炎克雷伯菌(产ESBL),铜绿假单胞菌,MSSA,MRSA,5天,多重耐药病原体,敏感菌株,ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171:38841.,临床常见菌株,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,肠杆菌属,肠杆菌属,铜绿假单胞菌耐药机制复杂多样,Strateva T et al.Journal of Medical Microbiology.2009;58:11331148.,铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制产生耐药性 导致临床治疗失败,外排泵 碳
4、青霉烯，喹诺酮耐药,孔蛋白缺失 如OprD缺失导致碳青霉烯类耐药,产生水解酶： 1，氨基糖苷酶 2，ESBL(超广谱beta-内酰胺酶) 3，碳青霉烯酶,耐药率高,Mohnarin耐药监测显示： 铜绿假单胞菌的耐药率高,铜绿假单胞菌耐药率(%),Mohnarin 20062007年度耐药性监测,20062007年度全国84家医院中非发酵革兰阴性杆菌的分布情况及对各类抗菌药物的耐药性，共收集22983株临床分离菌株,胡云建等。中国抗生素杂志。2008;33(10):597-601,646,耐药率高,亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,左氧氟沙星,头孢吡肟,环丙沙星,多重耐药
5、铜绿假单胞菌逐年增加,多重耐药率(%),年,Karlowsky JA et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 40:S8998,本次试验中MDR：对3类及3类以上抗菌药物同时耐药的菌株,多重耐药(MDR)的铜绿假单胞菌逐年增加，不容乐观,耐药率高,2001年1-5月收集美国27家医院临床分离铜绿假单胞菌共514株，依据NCCLS测定其对常见抗菌药物的敏感性。,铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制对抗菌药物产生耐药性，并形成多重耐药的铜绿假单胞菌 此外，游离的铜绿假单胞菌能够聚集形成群落，并分泌多糖类物质形成生物膜，形成一道难以突破的屏障，显著增加其耐
6、药性,生物膜,生物膜(Biofilm)：细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式，由下列结构共同形成的膜样结构 由胞外多糖复合物(藻酸盐) 鞭毛 IV型菌毛,李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192.,生物被膜,铜绿假单胞菌形成生物膜,生物膜的作用 阻止/妨碍抗生素渗入生物膜，致细菌周围药物浓度较低，难以达到有效杀菌浓度 在生物膜的保护下易开启突变耐药基因，成为难以治疗的多重耐药菌,李鸿雁等。中国抗感染化疗杂志。2004:4(3):190-192. 2. Wozniak DJ et al. Chest. 2004;125:62s-69s. 3. Davey ME et a
7、l. Mol. Biotechnol. 2000;64:847-867.,生物膜,铜绿假单胞菌所致感染死亡率高,院内死亡率(%),N=13,P = 0.043,N=36,临床治疗反应组,临床治疗无反应组,2001.12-2002.9月由314例金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌引起的菌血症患者参与的前瞻性队列研究 临床治疗反应率：通过评价治疗开始48小时后患者血压，体温及FIO2,白细胞计数等指标改善情况得出，停升压药或体温降低1摄氏度或体温低于38.3摄氏度；并且满足下列2项标准：FIO2至少减少10%；白细胞计数降低25%或小于10000/uL,铜绿假单胞菌所致感染临床治疗无反应时死亡率高达42
8、%,铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率是MRSA死亡率的2倍,铜绿假单胞菌组,MRSA组,院内死亡率(%),Osmon s et al. Chest 2004;125:607-16.,死亡率高,P = 0.007,针对铜绿的高耐药率，单药已经无法满足临床的需求，必须选择联合治疗，提高成功率,目录,铜绿假单胞菌现状 联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势 -内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染 西普乐与氨基糖苷类的比较,联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率,Safdar N et al.Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927,联合用药组死亡率低于单药治疗组10%-20%,死亡率(%),Ta
9、pper,Hilf,Mendelson,Igra,Kuikka,对已经发表的文献，用meta荟萃分析联合用药能否降低G-菌感染患者的死亡率,联合治疗提高临床治愈率，减少住院时间,Heyland DK et al. Crit Care Med 2008;.36(3):737-44,微生物清除率,临床治愈率,百分比(%),天,住院时间,联合用药显著降低患者住院时间，多达56天,比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的治疗策略,2005年ATS指南推荐 联合用药对抗铜绿假单胞菌,有多重耐药菌危险和所有重症感染的初始始经验治疗,ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005
10、;171.388416,2005ATS,39版热病指南推荐，铜绿假单胞菌严重感染使用抗假单胞菌-内酰胺类药物联合环丙沙星(西普乐) 或氨基糖苷类,Gilbert DN et al.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2009,39版热病,指南中明确推荐了-内酰胺类联合环丙沙星，那么指南为什么推荐其联合治疗呢？,？,目录,铜绿假单胞菌现状 联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势 -内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染 西普乐与氨基糖苷类比较,-内酰胺类联合西普乐 治疗铜绿假单胞菌的优势,作用机制,降低耐药,抗菌活性,临床疗效,作用机制之间的完美组合,作用机制,
11、-内酰胺类,环丙沙星,“里外夹击”：-内酰胺类阻止细胞壁合成，西普乐阻碍DNA复制及转录,汪复等。实用抗感染治疗学。2004版,西普乐具有良好的体外协同效应,抗菌活性,2004年1月至2004年9月在北京协和医院检验科用微量肉汤稀释法测定6种测试药物对35株临床分离并具有不同耐药表型的铜绿假单胞茵的MIc值；用肉汤棋盘法测定环丙沙星及阿米卡星分别联合头孢他啶(CAz)、亚胺培南(IMP)、美罗培南(MEM)、哌拉西林他唑巴坦(TzP)4种-内酰胺类药物的联合抑茵效应,杨启文等。中国实用内科杂志。2006;26(9):685-688,联合西普乐对铜绿假单胞菌体现相加的联合效应, -内酰胺类联合西
12、普乐可有效减少铜绿假单胞菌突变频率,降低耐药,突变频率,10-12,10-10,10-8,10-6,10-5,突变频率降低100000倍,单用： 头孢吡肟、亚胺培南、头孢他啶、哌拉西林-他唑巴坦突变频率为： 10-6-10-9,联合西普乐突变频率10-12,Drago L et al. J Antimicrob Chemother. 2005;56:353359.,- -内酰胺类联合西普乐具有良好的临床疗效,临床疗效,临床成功率(%),-内酰胺类+环丙沙星,-内酰胺类+氨基糖苷类,一项比较环丙沙星与标准疗法治疗包括院内肺炎等严重感染患者的多中心、前瞻性、随机、非双盲的研究，有540例患者参与研
13、究，87株病原体分离自联合治疗的患者，其中分离了15株(17%)铜绿假单胞菌，为最常见的病原体之一,Krumpe PE et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 43, Suppl. A, 117128.,指南推荐，铜绿假单胞菌引发的重症感染使用环丙沙星(西普乐) 或氨基糖苷类联合-内酰胺类药物 与氨基糖苷类相比，西普乐是否具有优势呢？,？,目录,铜绿假单胞菌现状 联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势 -内酰胺类联合西普乐治疗铜绿感染 西普乐与氨基糖苷类比较,安全性,穿透 生物被膜,组织穿透率,西普乐优于氨基糖苷类,西普乐能够强力穿透铜绿
14、假单胞菌的生物被膜,生物被膜,在感染初期，可应用大剂量或渗透性强的抗菌药物，如喹诺酮类药物(西普乐)来阻止和破坏生物被膜的形成1 西普乐对于生物被膜的穿透率为90%，而阿米卡星仅为59%2,生物被膜穿透率(%),西普乐,阿米卡星,1、安树昌等。国外医学呼吸系统分册。2005;25(12):929-931 2、A. Abdi-Alia et al. Int J Antimicrob Agents. 2006;27(3):196-200,自临床分离的铜绿假单胞菌，通过生化试验进行鉴定。分析喹诺酮类、氨基糖苷类等对于铜绿的抗菌活性,西普乐能够强效杀灭生物被膜内的细菌,显著降低2天,完全清除致病菌时间
15、,西普乐仅需1天就能完全清除生物被膜内的细菌,生物被膜,Lee MY et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60:782787,西普乐,阿米卡星,治疗由铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌引起的导管相关性感染选择适当的抗菌药物、抗菌药物浓度及疗程，研究4种抗菌药物对于铜绿及肺炎克雷伯的抗菌活性,西普乐组织浓度更高 确保达到有效的杀菌浓度,组织穿透率,氨基糖苷类在多数组织中的浓度低于血药浓度1 西普乐在人体多个组织，特别是呼吸道具有很高的组织浓度，确保感染灶局部可以达到有效的杀菌浓度2,西普乐组织穿透指数,肺泡巨噬细胞：10.6 支气管粘膜：
16、 1.7 上皮细胞粘膜液：1.0,氨基糖苷组织穿透指数,肺组织：0.5 痰液、支气管分泌物： 0.2,1、汪复等。实用抗感染治疗学。2004版 2、 Zhanel GG et al . Drugs. 2002;62(1):13-59,组织浓度/血浆浓度,1,1,西普乐具于良好的安全性及耐受性,安全性,西普乐静注后不良反应发生率仅为5.5%，且大多轻微可很好耐受,不良反应发生率,Ball P et al. Drug Saf. 1995 ;13(6):343-58,氨基糖苷类不良反应严重,安全性,氨基苷类可引起各种过敏反应和毒性反应，而最主要的毒性作用为对肾脏和听力、前庭器官的毒性作用,39版热病中明确指出： 所有氨基糖苷类都有可能导致肾小管坏死和肾衰，耳蜗毒性致耳聋，前庭器官
