医学遗传学——群体遗传

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1、第七章 群体遗传,群体(population): 是指生活在某一地区的、能相互杂交的个体群。 群体遗传学(population genetics) 是用数学的方法研究群体的遗传结构及其演变规律的学科。,复习概念,基因频率(gene frequency) 指群体中某一基因在其等位基因的总数中所占的比例。,复习概念,基因型频率（genotypic frequency) 指某种基因型个体在群体中所占的比例。 表型频率 某一表型所占的比例。 f(aa表型)= aa表型/（A表型+aa表型）,f(AA)=AA/(AA+Aa+aa),练习1,在一个1000人的随机群体中，AA人数为600；Aa人数为340

2、；aa人数为60。计算基因频率。,A等位基因频率: p=（2600340）/10002=0.77 a等位基因频率: q =（260340） / 10002=0.23,已知基因型频率,计算表型频率,f( A表型) =（AA+Aa）/ (AA+Aa+aa) f( a a表型) = aa/ (AA+Aa+aa),f( AA表型) = AA/ (AA+Aa+aa) f( Aa表型) =Aa/ (AA+Aa+aa) f( a a表型) = aa/ (AA+Aa+aa),完全显性时：AA与Aa表型相同,不完全显性时,表型频率=基因型频率,第一节 群体的遗传平衡,一、遗传平衡定律 (Hardy-Weinbe

3、rg Law) 在一个大群体中，如果是随机婚配，没有突变，没有自然选择，没有大规模迁移所致的基因流，群体中的基因频率和基因型频率在一代代传递中保持不变。,遗传平衡群体,基因频率与基因型频率的关系,讨论群体中等位基因A和a。A基因频率为p；a基因频率为q。,(p+q)2 = p 2 + 2pq + q 2,遗传平衡定律的数学表达式,p+q=1 遗传平衡群体的基因频率与基因 型频率满足以下表达式： (p+q)2 = p 2 + 2pq + q 2,基因型频率： f(AA) = p2 f(Aa) = 2pq f(aa) = q2,说明,定律成立的理想条件：群体大、随机婚配、无突变、无迁移、无选择。（

4、现实中不存在） 但一般可把实际研究的群体看成是符合条件的群体。,二、遗传平衡定律的应用,西藏藏族 平舌16%， 卷舌84%。 求基因频率和基因型频率。,思路由表及里 群体调查得到表型频率基因频率基因型频率,西藏藏族f(rr)=16% 求基因频率和基因型频率,f(rr)=q2 =0.16 基因频率q= 0.16 = 0. 4 p=1-q=1-0. 4=0.6 基因型频率： f(RR)=p2=0.62=0.36 f(Rr)=2pq=20.60.4=0.48 f(rr)= q2 =0.16,二、遗传平衡定律的应用,（二）在遗传咨询中的应用遗传风险估计,发病率,基因频率,携带者频率,遗传风险估计,（一

5、）常染色体遗传病的风险评估,例1：某群体苯丙酮尿症(AR)发病率为1/10000。求 (1)基因频率, (2)携带者频率, (3)后代风险估计,怎样计算基因频率？,已知：发病率 f(aa) =1/10000 = q2,1、计算群体中的A和a基因频率p和q。,f(aa) = q2 = 1/10000,p = 1- q = 1- 0.01 = 0.99,怎样计算携带者频率？,（1中已求得p=0.99; q=0.01）,2、求群体中的杂合子(携带者)频率。,f (Aa) = 2pq = 2 0.99 0.01 0.02 1/50,2q,携带者频率远高于发病率，它是遗传病风险评估的重要信息。,怎样估计

6、遗传风险？,3、 如果一个肯定携带者与家族中无病史者婚配。计算其后代的发病风险。,2中已求得携带者频率f (Aa) = 1/50,如果夫妻都是携带者，后代才会有1/4的可能为患者aa。,这对夫妻都是携带者的风险为: 11/50,后代患病风险 f(aa) = 11/50 1/4 = 1/200,某人群中尿黑酸症（AR）的发病率为4/1000000。 计算致病基因频率和携带者频率。,练习,发病率=f(aa) =q2 =4/1000000=410-6,携带者频率： f(Aa) 2q = 2 2 10-3,（致病基因频率）,后代发病风险估计,家族中都无病史的两人随机婚配，其后代的发病风险是多少？,思路

7、： 后代患病风险=丈夫是携带者的可能性 妻子是携带者的可能性1/4,携带者频率f(Aa) 4 10-3,囊性纤维化（AR）在欧洲白种人的发病率约为1/2000，预测白种人中囊性纤维化致病基因携带者频率是多少？,发病率q2 1/2000； q 0.022 p = 1-q =1-0.022 = 0.978 携带者频率= 2pq = 20.9780.022 = 0.043%,为什么携带者频率2pq对囊性纤维化家族的遗传咨询重要？,表6-9 发病率对携带者/患者比率的影响,你可以从此表看出 1、何种规律？ 2、2pq的重要性？,P84 表6-9 发病率对携带者/患者比率的影响,发病率越低，致病基因频率

8、和携带者频率越低，但携带者与患者的比例越高。,有何规律？,（二）X连锁遗传病风险评估,因为男性是半合子，男性发病率等于致病基因频率。 XR: q=f(XaY)=男性发病率 q2=f(XaXa)=女性发病率 携带者频率f(XAXa)= 2pq XD: p= f(XAY)=男性发病率 女性发病率=2pq+p2 2p,例2：红绿色盲（XR）在英国男性中发病率为1/12,求携带者频率f(XAXa) q=1/12 , p=1-q=11/12 f(XAXa)=2pq=211/121/12 =22/144 = 0.15 求女性发病率f(XaXa ) f(XaXa )= q2 = (1/12)2 = 1/14

9、4 = 0.007 答：携带者频率为0.15 （女性15%为携带者)，女性发病率为0.007 (0.7%女性患病）。,练习：甲型血友病(XR)男性发病率为0.00008,求女性发病率 求携带者频率,f(XaXa)=q2=0.000082=6.410-9,f(XAXa)=2pq2q=20.00008 =1.610-4,小结：从发病率求致病基因的频率,(1)常染色体遗传 AR: 隐性致病基因频率q =发病率 AD: 显性致病基因频率 (2)X连锁遗传 XR:隐性致病基因(Xa)频率q=男性发病率 =女性发病率 XD:显性致病基因(XA)频率p=男性发病率 1/2女性发病率,第一次课,p(1/2)发

10、病率,AD遗传中,显性致病基因的频率p=（1/2）发病率I,群体中患者多为杂合子Aa 发病率 I= f(Aa) = 2pq 2p,p = (1/2)I,第二节 影响遗传平衡的因素,非随机婚配 突变 选择 遗传漂变（小群体） 基因流 （迁移）,一、非随机婚配,（一）近婚系数,近婚系数F: 近亲婚配使子女得到一对相同基因的概率。,亲缘系数r: 有共同祖先的两个人，在某一基因座上带有相同基因的概率。,亲缘系数（r）,近亲婚配,1、常染色体遗传的近婚系数,思路： 一步一半(1/2)， 步步相乘左右汇； 四个基因， 最终纯合同机会。,F=4(1/2)4,（1）兄妹近婚系数,S获得A1途径（4步）： P1

11、 B1 S：1/2 1/2 P1 B2 S ：1/2 1/2 S基因型为A1A1的概率： =1/2 1/2 1/2 1/2 =1/16,=(1/2)(2+2),兄妹近婚系数,S获得A2A2、A3A3、A4A4的概率各为(1/2)(2+2),S获得A1A1、 A2A2、A3A3、A4A4中任何一对的概率： F= 4 (1/2)(2+2),1/4,常染色体遗传的近婚系数,公式：F=4(1/2)(n1+n2),说明： n1：共同祖先到丈夫的世代数。 n2：共同祖先到妻子的世代数。,近婚系数推导练习,F = 4(1/2)(3+3) = 1/16,表兄妹近婚系数：,近婚系数推导练习,F = 4(1/2)

12、(2+3) = 1/8,舅甥女近婚系数：,3、表兄妹婚配中等位基因的传递图解,1.S获得A1途径： P1 B1 C1 S： P1 B1 C2 S S获得A1概率： =（1/2）6=1/64,2.获得A2A2、A3A3、A4A4的概率均各为：1/64。,3.获得A1A1、 A2A2、A3A3、A4A4中任何一对的概率即总概率： 4 1/64=1/16,2、X连锁遗传的近婚系数,男传男，概率0 ，路中断 。 男传女， 概率1，不统计。 女下传，1/2，要乘积。 方法：1.看路通否；2.标男传女；3.标女传递；4.算总概率。,计算舅表兄妹近婚系数,X1X1概率为0 X2X2概率： (1/2)4 X3

13、X3概率： (1/2)4 获得一对纯合的X基因的概率是： F=(1/2)4+(1/2)4 =1/8,某男娶了他舅舅的女儿,姨表兄妹近婚系数,某男娶了他阿姨的女儿,堂兄妹近婚系数计算,堂兄妹近婚系数： X1X1: 0 X2X2: 0 X3X3: 0 F=0,某男娶了叔叔的女儿,姑表兄妹近婚系数,因为X不能男传男，途径中断： X1X10 X2X20 X3X30 所以F=0,某男娶了姑姑的女儿,X连锁 近婚系数计算,舅表兄妹近婚系数： X1X1：0 X2X2：(1/2)4 X3X3： (1/2)4 F= 2(1/2)4 = 1/8,某男娶了舅舅的女儿,婚配关系与近亲系数,常染色体遗传：,（二）平均近

14、婚系数a,平均近婚系数反映了群体的近婚程度。,a= ( Mi Fi ) / N Mi：某一类型近亲婚配数 Fi ：某一类型婚配的近婚系数 N：总婚配数,例：一群体有1000例婚配， 近婚情况如下表,二级表亲婚配,一级表亲婚配,一级半表亲婚配,计算,a=(Mi Fi)/N a=(11/4)+ (11/8)+ (11/8)+ (451/16)+ (181/6) +(61/128)+ (31/256)/1000 =0.003315 （a值达0.01为高值）,不同国家、地区人群中 近亲结婚率和平均近婚系数,群体 近亲结婚率（） 平均近婚系数 美国 11 0.00008 日本 16 0.004 法国 0

15、.67 0.00023 德国 0.59 0.00019 意大利 1.90 0.00070,不同国家、地区人群中 近亲结婚率和平均近婚系数,群体 近亲结婚率（） 平均近婚系数 南印度 39.37 0.02834 埃及（Nubic） 75.76 0.03335 中国汉族 （北京、湖北） 1.40 0.000665 回族（甘肃） 9.7 0.00494 彝族（四川） 14.6 0.00913 朝鲜族（吉林） 0 0,（三）近亲婚配的危害,增加了隐性纯合子的频率,例：表兄妹婚配的后代为隐性纯合子aa的风险有多大？(AR发病风险） 分析：后代为aa的原因有两个。 基因a来自共同祖先P1、P2， 概率=Fq=(1/16)q 基因a来自非共同祖先B3、B4， 概率=(1-F)q2,表兄妹婚配的后代为隐性纯合子aa的风险有多大？（续）,总概率为和相加 总概率 = Fq+(1-F)q2 = (1/16)q+(15/16)q2 = q/16(1+15q) = q/16(p+q+15q) = (pq/16)+q2,F=1/16,近婚后代风险：