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1、,英国诗人 John Donne: “No man is an island” Cell: No cell is an island,生物化学,第十五章 细胞信息传递,Cell Communication and Signal Transduction,生化教研室,细胞信号转导概述,细胞内信号转导相关分子,各种受体介导的细胞内基本信号转导通路,目的要求,（一）了解细胞外化学信号；掌握可溶性分子的分类。 （二）掌握受体的概念、分类，G蛋白，受体作用的特点。 了解受体的结构及功能，受体活性的调节； （三）细胞信息传递主要途径 1.掌握AC-cAMP-PKA途径：cAMP的合成与分解；cAMP的作用
2、 机制；PKA的作用。 2.熟悉Ca2-PLC-IP3/DAG-PKC途径：IP3和DAG的生物合 成与功能。了解PKC的生理功能。 3.熟悉受体TPK-Ras-MAPK途径。 4.了解JAKs-STAT途径；核因子NF-B途径；TGF- 途径。,signal,cell,change,增殖分化代谢功能应激凋亡,cellular signal transduction, or or lostdisease,信号转导 边关遇侵烽火发， 驿站速递如赛马。 飞骠一骑冲京城， 皇家得讯急应答。,细胞通讯（cell communication）是体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell
3、）接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。 细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程称为信号转导（signal transduction）。,第一节,细胞信号转导概述,The General Information of Signal Transduction,细胞应答反应,细胞外信号,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,受体,细胞信号转导的基本路线,一、细胞外化学信号有可溶性和膜结合型 两种形式,生物体可感受任何物理、化学和生物学刺激信号，通过换能途径将各类信号转换为细胞可直接感受的化学信号（chemical signaling）。 化学信号可以是可溶性的，也可以是膜结合形
4、式的。,（一）化学信号通讯存在从简单到复杂的进化过程,细胞信息传递方式 通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能。,1 神经递质又称突触分泌信号(synaptic signal) 特点： 由神经元细胞分泌； 经突触间隙传递； 作用时间较短。 【举例】 乙酰胆碱,（二）可溶性分子信号作用距离不等,2 内分泌激素 又称内分泌信号 (endocrine signal) 特点： 由内分泌细胞分泌； 经血液循环传递； 少量、长效。 【举例】 胰岛素,3 旁分泌信号(paracrine signal,特点 由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细
5、胞； 一般作用时间较短。,例如 生长因子、前列腺素等。,化学信号的分类,可溶性分子,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个别是糖脂（本质）。,受体定义,二、细胞经由特异性受体接收细胞外信号,1.识别外源信号分子，即配体（ligand）； 2.转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。 能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体。,受体的作用,受体作用的特点,配
6、体受体结合曲线,1 高度专一性 2 高度亲和力 3 可饱和性 4 可逆性 5 特定的作用模式,根据受体存在的部位不同分类 细胞膜受体（cell surface receptor） 细胞内受体（intracellular receptor）,三、信号分子结构、含量和分布变化是信号转导网络工作的基础,构成这一网络系统的是一些蛋白质分子（信号转导分子，signal transducer）和小分子活性物质（第二信使，second messenger）。,NH2,AAAAA,m7G,Translation,信号转导网络,细胞信号转导的基本方式示意图,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内
7、各种信号转导分子的构象 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,第二节,细胞内信号转导相关分子 Intracellular Signal Molecules,第二信使(secondary messenger)通常 将Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生 四烯酸及其代谢产物在细胞内传递信息的小 分子化合物称为第二信使。 第二信使的作用：信号转导和信号放大。,细胞内小分子第二信使的特点：,在完整细胞中，该分子的浓度或分布
8、在细胞外信号的作用下发生迅速改变； 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用； 阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。 作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。,一、第二信使的浓度和分布变化是重要的信号转导方式,(一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶 (phosphodiesterase, PDE),腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC),1.cAMP的合成与分解,cGMP的合成和降解,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内各种信号转导分子的构象 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变
9、小分子信使的细胞内浓度或分布,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1992,3环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性,PKA是是cAMP的靶分子,R,R,（cAMP-dependent protein kinase，PKA）,R： 调节亚基 C： 催化亚基,cAMP,蛋白激酶A,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内各种信号转导分子的构象 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,cGMP激活PKG示意图,蛋白激酶G是cGMP的靶分子,PIP2,PLC,DAG + IP,（二
10、）脂类也可作为胞内第二信使,1 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使的生成,IP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使内质网和肌浆网内Ca2+释放。 DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC。,2 脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子,催化结构域,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调,节,结,构,域,催化结构域,底物,Ca2+,DAG,磷脂酰丝氨酸,调节结构域,假底物结合区,DAC活化PKC的作用机制示意图,（三）钙离子可以激活信号转导有关的酶类,1钙离子在细胞中的分布具有明显的区域特征,细胞外液游离钙浓度高（1.121.23mmol/L）； 细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于
11、细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.010.1mol/L）。,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内各种信号转导分子的构象 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,2钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等,胞液Ca2+浓度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,（四）NO的信使功能与cGMP相关,1.NO合酶介导NO生成,NO合
12、酶,胍氨酸,精氨酸,NO,NOS,心肌细胞、脑、内皮细胞,外周神经、中枢神经系统和肾,NOS,NOS,NOS,肝、心肌、 血管平滑肌 、 免疫细胞,Ca2+,精aa,NO,GTP,cGMP,R,细胞因子,PKG,血管舒张,Ach-R,GC,GC,NO,NO合酶,血管内皮细胞,血管平滑肌细胞,?,CO,临床上常用的硝酸甘油等血管扩张剂就是因为它们能自发产生NO。,乙酰胆碱,细胞应答反应,细胞外信号,受体,细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化,细胞信号转导的基本路线,cAMP cGMP IP3 DAG Ca2+,蛋白激酶,细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：,改变细胞内各种信号转导分子的构象
13、 改变信号转导分子的细胞内定位 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚 改变小分子信使的细胞内浓度或分布,二、蛋白质作为细胞内信号转导分子,（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信号通路开关分子,H2O,Pi,磷蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关,蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶-PKA PKG PKC,蛋白激酶的分类,MAPK的磷酸化与活化示意图,MAPKKK,MAPKK,MAPK,Thr,Tyr,Thr,Tyr,P,P,phosphatase,off,on,MAPK,MAPK级联激活是多种信号通路
14、的中心,哺乳动物细胞重要的MAPK亚家族：,细胞外调节激酶（extracellular regulated kinase，ERK） c-Jun N -末端激酶/应激激活的蛋白激酶（c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK） p-38-MAPK,蛋白酪氨酸激酶转导细胞增殖与分化信号,蛋白质酪氨酸激酶（Protein Tyrosine kinase，PTK）催化蛋白质分子中的酪氨酸残基磷酸化。,受体型PTK：胞内部分含有PTK的催化结构域； 非受体型PTK ：主要作用是作为受体和效应分子之间的信号转导分子 ；
15、核内PTK：细胞核内存在的PTK。,H2O,Pi,磷蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号,G 蛋 白,G蛋白(guanylate binding protein) 是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞液面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。其中,亚基在各类G蛋白中极为相似且结合为二聚体， G能与GTP或GDP结合，有内在的GTP酶活性，起“分子开关作用”。,（二）G蛋白的GTP/GDP结合状态决定信号通路的开关,Alfred G. Gilman 吉尔曼，美国,Martin Rodbell 罗德贝尔，美国,发现G蛋白及其在细胞信号传导中的作用，而获得Nobel Prize in 1994年。,定位：锚定于细胞膜上。 功能：将受体和与之相适应的效应酶偶联起来。,G GTP激活态（开） G GDP失活态（关）,有GTP酶的活性,R,H,AC,GDP,GTP,AC,ATP,cAMP,功能,Ras蛋白：又名p21蛋白，因其分子量小于与七 个跨膜螺旋受体偶联的G蛋白，也被 称作小G蛋白性质类似与G蛋白的G 亚基。,Ras,Ras,SOS,GAPs: GTPase activating proteins,重要
