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1、,乌司他丁药理药效及相关药品简介,时间：2010年11月14日,主要内容,乌司他丁的分子结构和生成 乌司他丁的药物动力学 乌司他丁的药理效应及作用机制 乌司他丁的构效关系 乌司他丁的临床应用 乌司他丁不良反应和应用注意事项 加贝酯简介 生长抑素简介,天普洛安 注射用乌司他丁 ULINASTATIN FOR INJ,乌司他丁的发现与开发上市,1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂 1955年分离，称为urinary trypsin inhibitor（UTI） 1985年首先在日本上市（ulinastatin)。 广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药出口。1999年8月乌司他丁制剂（天普
2、洛安）上市。 相关名称：mingin、 ASTI 、HI-30、urinastatin 、ulinastatin，1990年， 建议使用Bikunin,Pugia MJ, Lott JA. Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors (review). Clin Chem Lab Med 2005; 43:116. Fries E, Blom AM. Bikunin-not just a plasma proteinase inhibitor. Int J Biochem Cell Biol 2000;
3、32:125137,乌司他丁的分子结构,乌司他丁的理化结构,乌司他丁的来源,乌司他丁的基因表达：乌司他丁以AMBP形式表达,AMBP前体在分泌过程中加工成为II与PI,Fries E, et al. Interalphainhibitor, hyaluronan and inflammation. Acta Biochim Pol 2003; 50:735742,UTI 以两种前体分子形式inter-inhibitor (II)和 pre-inhibitor (PI)存在于血浆中。 血浆中II和PI浓度为 25 700 mg/L。 前体分子主要在肝脏产生。 前体分子对大多数丝氨酸蛋白酶无抑制作
4、用。,乌司他丁在血浆中以前体形式存在,MJ Pugia et al,Bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, biological relevance, and measurement ,Adv Clin Chem. 2007;44:223-45 Fries E, et al. Interalphainhibitor, hyaluronan and inflammation. Acta Biochim Pol 2003; 50:735742,炎性过程促进中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶。 这些蛋白酶加速病原
5、体的清除 在急性期,粒细胞弹性蛋白酶使UTI 从前体中释放到血浆中 在感染、外科手术中组织损伤等，血浆和尿液中UTI浓度增加。,乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种抗炎分子,H.Kobayashi,Endogenous anti-inflammatory substances, inter-a-inhibitor and bikunin,Biol. Chem. 2006 ; 387: 154549 MJ Pugia et al,Bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, biological relevance, and measurement
6、 ,Adv Clin Chem. 2007;44:223-45,乌司他丁药代动力学,健康正常男性30万单位10ml静脉注射给药后，3小时内血药浓度直线下降，清除半衰期为40分钟；给药后6小时给药量的24从尿中排泄。 呈一级动力学消除,一级动力学图,乌司他丁的主要药理作用,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放 改善微循环，改善组织灌注,乌司他丁的药理效应,乌司他丁广谱水解酶抑制剂,乌司他丁的药理效应,Pugia MJ, Lott JA. Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibito
7、rs (review). Clin Chem Lab Med 2005; 43:116.,乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用,乌司他丁对炎性细胞活化的抑制,乌司他丁对过度炎症反应的作用研究,抑制炎症中水解酶活性。 下调NF-B。 抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少 TNF-,IL-1,IL-6、IL-8,ICAM等炎症介质。 减少氧自由基,乌司他丁作用机制,乌司他丁改善循环灌注,在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。UTI抑制 kinins 形成，解除平滑肌异常扩张。 抑制MDF的产生。 抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。 减轻缺血
8、再灌注损伤 稳定溶酶体膜。 抑制休克的恶性循环,乌司他丁作用机制,乌司他丁稳定溶酶体膜,抑制离体溶酶体内水解酶释放、体内溶酶体的空泡化。 中性粒细胞的颗粒主要为溶酶体。,乌司他丁作用机制,乌司他丁的构效关系,乌司他丁分子各部分的生物学功能,C端K区 ：抑制多种水解酶 N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶 O-硫酸软骨素糖链：能与细胞、钙、TSG-6结合，与稳定溶酶体、抑制炎性细胞因子释放有关 N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力,S. Kanayama ,Molecular structure and function analysis of bikunin on do
9、wn-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils, Cytokine 2008;42 :191197,乌司他丁O-糖链与TNF的释放,乌司他丁的构效关系,乌司他丁O糖链与核内NF-B,S. Kanayama ,Molecular structure and function analysis of bikunin on down-regulation of tumor necrosis factor-a expression in activated neutrophils, Cytokin
10、e 2008;42 :191197,乌司他丁的构效关系,1、乌司他丁与胰蛋白酶复合物 不影响对透明质酸酶的抑制活性； 2、修饰精氨酸残基 失去对胰蛋白酶，糜蛋白酶活性，对弹性蛋白酶，透明质酸酶抑活性不变； 3、修饰赖氨酸残基 减弱对脂肪酶抑活性，其他不变；,乌司他丁的构效关系,4、C端Kunitz结构域与完整乌司他丁肯有相同水解酶抑酶谱； 5、N端Kunitz结构域抑酶谱则只剩组织蛋白酶G和弹性蛋白酶； 6、血浆中降解产物只要Kunitz结构域完整，其小分子仍具酶抑活性。,乌司他丁的构效关系,天普洛安,抑制水解酶,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 抑制炎症介质的过度释放 改善微循环、改善组织灌注,
11、稳定膜结构,MODS,阻 断,SIRS,急性循环障碍,严重感染,急性肺损伤,严重创伤,大型手术,急性胰腺炎,临 床 应 用,严重烧伤,UTI不良反应,血液系统：偶见白细胞减少或嗜酸粒细胞增多； 消化系统：偶见恶心、呕吐、腹泻，偶有AST、ALT上升； 注射部位：偶见血管痛、发红、瘙痒感、皮疹等； 偶见过敏，出现过敏症状应立即停药，并适当处理。,特殊人群用药及药物相互作用,【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠中给药的安全性未得到证明，动物实验（鼠）显示药物在乳汁中有分布。所以，对孕妇和可能妊娠妇女应根据病情判需要慎用。哺乳妇女如必须使用应避免哺乳。 【儿童用药】儿童用药的安全性尚未确定。 【老年患者用药
12、】高龄患者应适当减量。 【药物相互作用】本品避免与加贝酯或gelobulin制剂混合使用。,加贝酯,加贝酯,【药理毒理】 加贝酯是一种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理生理变化。在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显改善。,加贝酯(gabexatemesilate，GM)是70年代日本研制的一种新的非肤类蛋白水解酶抑制剂，商品名为Foy。它是国际上第一个用于治疗胰腺炎的化学合成药物。具有分子量小、无免疫原性的特点。临床上用于治疗急性胰腺炎、慢性胰腺炎
13、的急性发作、术后急性胰腺炎等急性症状的改善。80年代在德国、意大利等地区使用，GM又扩大到治疗弥漫性血管内凝血(DIC)及急性出血坏死性胰腺炎，疗效甚佳。,药代动力学： GM在人血中半衰期为60S，健康人静注10mg/kg，其半衰期为55S，一般静滴510min，血中最低有效浓度为1M。本品在肝脏代谢，经胆汁、肾脏排泄。,生长抑素,生长抑素受体家族(somatostatin receptors，SSTRs)是一类介导生长抑素及其类似物，具有多种生物学效应的G蛋白偶联受体家族，其生理功能和作用机制长期以来倍受关注.研究表明，这些细胞膜上存在的特定膜受体包括SSTR1、SSTR2、SSTR3、SS
14、TR4以及SSTR5，可以通过cAMP、PTP和MAPK信号通路，在调控GH分泌、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增生、抑制胰岛素作用和抑制细胞生长等生物学过程发挥重要的作用，同时表现出与其它G蛋白偶联受体性质相似的动力学特征。,生长抑素,适应症 思他宁适用于： -严重急性食道静脉曲张出血。 -严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。 -胰、胆和肠瘘的辅助治疗。 -胰腺手术后并发症的预防和治疗。 -糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。,生长抑素,药代动力学 健康人内源性Somatostatin在曲浆中的浓度是很低的，一般在175ng/L以下。 在静脉注射给药后，思他宁显示出非常短的血
15、浆半衰竭，依放射性免疫测定结果，其半衰期一般大约在1.1分钟至3分钟之间，对于肝脏病人，其半衰期在1.2分钟至4.8分钟之间，对于慢性肾衰病人，其半衰期大约在2.6分钟至4.9分钟之间。 在一次速度为75g/h静脉滴注Somatostatin之后，在十五分钟之内，浓度达到高峰，达到1250ng/L, 代谢清除率大约为1L/min，半衰期为2.7分钟左右。 在静脉注射2g的125-1甲状腺素Somatostatin之后，尿液排泄物在四小时后，放射活性为40%，二十四小时后，放射活性为70%. Somatostatin在肝脏中通过肽链内酶和氨基肽酶的作用被很快代谢，结果是在N-末端和分子环化部分之
16、间发生断裂。,【药理作用】可以抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素、胰高血糖素的分泌。 可以抑制由试验餐和5肽胃泌素刺激的胃酸分泌，可抑制胃蛋白酶、胃泌素的释放。 可以显著减少内脏血流，降低门静脉压力，降低侧枝循环的血流和压力，减少肝脏血流量。 减少胰腺的内外分泌以及胃小肠和胆囊的分泌，降低酶活性，对胰腺细胞有保护作用。 抑制胰高血糖素的分泌。 可影响胃肠道吸收和营养功能。,谢谢观赏 Thanks,地址: 广州市天河高唐科技产业园高普路89号 邮编: 510520 电话: +86 20 87037288 传真: +86 20 87037999 网址: 89 Gaopu Road,Gaotang Scien-tech Industrial Park,Tianhe,Guangzhou 510520,P.R.China Te
