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1、中药槐角中染料木素提取新工艺的开发研究项目可行性报告一、项目摘要 染料木素广泛存在于豆科植物及槐角中，具有防治肿瘤、骨质疏松症、心血管疾病、美容，减肥等多方面的药理作用，使得染料木素原料其相关医药产品已成为近年来人们研究与开发的热点，在国内外已有染料木素保健品上市。特别是对骨质疏松症的预防和治疗，已开发为国家中药一类新药进入期临床试验。染料木素的潜在性市场需求量越来越大。然而，令人遗憾的是目前国内还没有一家具有染料木素原料合格的产业化厂家来满足市场的需求；对于生产厂家来说，关键是没有一个能大量生产高纯度的染料木素的生产工艺提供给他们，使其广泛应用由于染料木素原料生产成本过高而受到明显的限制。最
2、近报道的从槐角中提取染料木素的专利工艺为染料木素的大量应用提供了新的渠道，但是，由于其工艺采取醇提取和有机溶剂脱脂的方法，一方面增加了成本，另一方面易造成环境污染。这就迫切要求开发一种符合环保、简单可行、成本低廉的生产工艺，大量生产染料木素,而本项目的实施就能解决这个难点问题。本项目采用水性助溶剂替代醇提取并省去有机溶剂脱脂的方法，将使生产成本由每公斤1400元降到800元以下，且染料木素纯度99%，收率1.2%，年产量可达10吨。使染料木素制备达到高效、环保、高纯度、低成本。通过本项目的研发，拟建立染料木素提取新工艺、制定质量标准和规范化操作规程，形成行业或国家标准，取得技术创新专利。本项目
3、的实施，需购槐角1000吨，可以直接增加农民收益400万。可以推动我省药材种植业和陕西区域经济的的发展，变资源优势为经济优势。随着我公司低成本染料木素原料药的大量生产，其相关医药产品开发研究将越来越多，使得染料木素原料、相关制剂及系列化新产品适应当前消费者追求健康和提高生活质量的目标要求，因此具有良好的市场发展前景，将产生良好的经济效益和社会效益。二、项目的意义和必要性1、项目相关技术国内外发展现状、趋势染料木素(Genistein)又叫金雀异黄素，化学名为5,7,4-三羟基异黄酮。它广泛存在于豆科植物和广豆根、国槐、高丽槐木的果实中，因其结构与雌激素相似，故称之为植物雌激素（phytestr
4、ogens）。研究表明，染料木素具有重要生理功能15，如：抗肿瘤作用，特别是对激素依赖性肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌。植物雌激素染料木素与雌二醇竞争性地结合雌激素受体，从而抑制雌二醇对肿瘤细胞的促有丝分裂，抑制肿瘤的生长。预防和治疗骨质疏松症。预防和治疗心血管疾病。它还具有减少女性的热潮红与绝经期综合证、美容以及减肥等多方面的药理作用，在国内外已开发成保健品上市。由于染料木素有如此重要的生理功能，成了近年来人们研究与开发的热点，特别是对骨质疏松症的预防和治疗，国内已有单位将其开发为预防和治疗骨质疏松症的国家中药一类新药进入期临床试验6。虽然染料木素具有广泛而重要的生理功能
5、，然而，令人遗憾的是染料木素原料药的提取研究却远远落后于它的生理作用和功能研究，使其广泛应用由于染料木素原料药生产成本过高而受到明显的限制。国内外对染料木素提取、制备的研究一直在进行，起初，染料木素的制备大多从植物中提取，刘大川等7用正交实验和单因素实验确定了从大豆胚牙中大豆异黄酮甙的最佳提取工艺，收率为1.4%。闫祥华等8采用多种溶剂浸提法，从大豆中提取染料木素，纯度为95%（HPLC法），人们用不同的方法如生物反应器培养、超滤法、液相色谱法、萃取法等从大豆中提取染料木素8-12。曲丽萍等4最新报道从淡豆豉中制备出染料木素。虽然从大豆中提取染料木素研究报道较多，但是，可能是由于大豆含植物蛋白
6、和油脂太多的缘故，使提取工艺复杂，得到纯品（纯度98%）相当困难，造成其生产成本高、价格昂贵，到目前尚未见其纯品的批量生产上市。也有从其它植物中提取、制备染料木素的报道13-15。如以红车轴草、山葵叶柄(日本产植物萮菜)为原料制备染料木素。Sturtz, M等16建立了从大豆、红车轴草(红三叶草)中用色谱法分离、纯化异黄酮工艺，并用核磁共振光谱确证了异黄酮的结构。Weber J等17公告了一种染料木素的制备工艺，用碱性有机溶剂从以大豆为培养物的百金花属聚多糖孢子体发酵菌液中提取染料木素。也有从植物蛋白乳清、豆科蔬菜蛋白提取物中提取染料木素的报道18-21 。从红车轴草、日本萮菜等原料或植物提取
7、物中虽然也能够得到染料木素，但其工艺中多采用有机溶剂提取和脱色，并用复杂方法纯化，而且产品纯度不高，成本加大，限制了染料木素的大量应用。从槐角中提取槐属甙(俗名槐角甙)和染料木素早在80年代就有人报道22，23，但只是简单提取、纯化、结构分析等实验室研究。以后也陆续有这方面的报道24，25，徐任生等人曾将槐属甙经酸解去糖制备苷元26 ，但至今尚未见工业生产的报道。最近几年对槐树及其产物中的染料木素及相关成分研究的报道越来越多。Tang YP等27研究了从槐树果皮中获得了sophorophenolone和染料木素等13个已知化合物。田中民等28。29建立了实验室提取、纯化染料木素4葡萄糖苷的方法
8、，获得了结晶。他们认为超声波提取方法和回流法相比具有省时、操作简便等优点。Park Youngki等30从日本槐树皮中提取和鉴定了染料木素等四种化合物的。刘晓华31的专利涉及一种含槐实、葡萄籽、皮提取物的组合物及其制备方法。周佳32发明一种从槐角中提取染料木素的方法，它主要包括醇提、水沉、回流、加热水解、结晶等步骤，染料木素的产率在1.0%以上，纯度大于95%，远远高于大豆染料木素的收率。王四旺、王增禄等人33发明了从槐角中提取槐属甙，再将槐属甙酸解成染料木素的制备工艺，获得纯度达到药用级的染料木素单体。其工艺收率为0.54%，每克成本小于10元，使染料木素作为药品原料应用成为可能33,34。
9、现已将其开发成预防和治疗骨质疏松症的国家中药一类新药而进入期临床试验研究。中国食品报2004年08月曾以“临床研究获批染料木素新成果破异黄酮市场僵局”为题进行报道6 。虽然该工艺为染料木素的大量应用提供了新的渠道，但是，由于其工艺采取醇提取和有机溶剂脱脂的方法，一方面增加了成本，另一方面易造成环境污染。目前，我们经过多年研究的从中药槐角中提取染料木素新工艺,获得初步的结果，解决了以往工艺不能解决的问题，新工艺将使染料木素的制备做到高效、环保、高纯度、低成本。我们初步探索的从中药槐角中用水性助溶剂提取染料木素的新工艺,其主要步骤为：水性助溶剂提取洗涤酸解结晶收集结晶干燥成品（原料药）检验。该工艺
10、的初步研究结果表明，其产品染料木素纯度达到99%（HPLC归一化法），已符合国家新药单体药物的纯度要求，收率达到1.2%以上。染料木素水性助溶剂提取法的成本大大小于采取醇提取和有机溶剂脱脂法的成本。本法提取工艺简单易行、稳定、收率高、环保，使染料木素的广泛应用成为可能。陕西省科学技术信息研究所查新中心“用水性助溶剂，从中药槐角中经浸提、沉淀、洗涤、酸水解、水洗后结晶，制备染料木素和染料木素的生产规范化操作规程”进行检索，分析比较：“除国内相关文献28、32、33、35提及制备工艺中酸水解一个步骤和文献49对染料木素原料药及其胶囊制剂进行了质量标准研究外，其它国内相关文献未见与查新项目“中药槐角
11、中染料木素提取新工艺的开发研究”查新点内容相同的报道。在外文文献中未见提及与查新项目“中药槐角中染料木素提取新工艺的开发研究”查新点内容相同的报道。随着染料木素生产及相关新产品研究的进展，国内外对染料木素应用市场也在不断扩大，呈现良好的发展前景。国外染料木素研究越来越热，仅在PubMed网上输入genistein一搜即可搜到7千余篇与染料木素有关的研究论文。此项研究之热，由此可见一斑。作为试剂级的染料木素，国外早于国内。Sigma公司出售的来源于大豆的染料木素（纯度为98%），2000年价格为35美元/5mg/1个包装，2006年为44.2美元/5mg/1个包装。化学合成品的价格为为22.7美
12、元/5mg/1个包装（见sigma试剂目录）。北京中医药大学生化室已从大豆中提取染料木素，纯度为98%，已作为纯品试剂出售，40元（RMB）/mg。我国近年大豆异黄酮及染料木素的开发速度甚快，山东三维、石家庄华北制药、哈高科豆企食品公司、清华大学生物科学和技术系等几十家企业生产大豆异黄酮。估计生产能力达200吨，并有部分出口。产品纯度一般在1040，高的达95。其中大豆苷50，染料木苷40。低纯度产品市场价1500元kg。高纯度的染料木素主要由中间体生产厂家进行进出口贸易。目前上市商品主要是经卫生部批准的多种功能性保健品如金转停胶囊（每粒为100mg，内含genistein 1418mg，15
13、元/粒）、安睡美胶囊、天雌素大豆异黄酮营养片、天能中年宝片等产品，其主要成分均是染料木素或富含染料木素的原料6，36。中国药网（）报道美国的大豆异黄酮（含染料木素）的功能性食品已达30余种，如Genistein form soy tabs， 7.92美元/60片。美国国际著名的玉米深加工企业CARGILL推出了大豆异黄酮的饮料和口嚼片。随着科学技术的发展，新技术的不断出现和染料木素需求的大量增加，必将促进染料木素制备工艺向环保、简单、易行、稳定、收率高的方向发展。总之，染料木素提取工艺技术已取得进展，制备工艺在不断完善，其成本亦越来越低，质量越来越好，随着我公司低成本染料木素原料药的大量上市，
14、其相关医药产品开发研究将越来越多，相信在不远的将来将产生巨大的经济和社会效益，同时它将对陕西区域经济的发展起到促进作用。2、项目的目的、意义（1） 现有的染料木素生产工艺限制了染料木素的广泛应用，急需建立一套高效、低成本的现代化生产工艺；它将促进中药提取向规范化、标准化、高技术、现代化、产业化方向发展经国内外大量研究证实，染料木素具有广泛和重要的生理功能，如防治骨质疏松症、心血管疾患病，抗肿瘤，减少女性的热潮红与绝经期综合症，美容，减肥等，使得染料木素原料、相关制剂及系列化新产品适应了当前消费者追求健康和提高生活质量的目标要求，因此具有良好的市场发展前景。但是由于染料木素制备工艺的限制，使得染
15、料木素始终无法大量生产，且生产成本居高不下，为此有必要开发出一种符合环保、简单可行、成本低廉的生产工艺，来大量生产染料木素,为药品和功能性食品的开发提供条件。而本项目的目的就是为了解决这个难点问题。本项目采用的水性助溶剂提取工艺替代原有的有机溶剂提取工艺，大大减少了原来有机溶剂造成的环境污染的可能。我们拟对从槐角中用水性助溶剂提取染料木素的新工艺进行系统研究，然后进行中试放大研究，按照中药原料药的要求建立质量标准，按照GMP和相关企业规定建立规范化操作规程，并进行连续三批中试进行验证，合格后进行工业化大生产，并建立一个完整的、有效的质量保证体系，使每批都能生产出合格产品。建立染料木素制备的最佳
16、工艺，为公司将来申报和生产染料木素原料药以及开发相关新产品奠定基础，满足市场对染料木素的需求，并能促进中药提取向规范化、标准化、高技术、现代化、产业化发展（2）本项目成功实施，将带动陕西区域经济的发展，变资源优势为经济优势，促进社会和谐发展本公司研究后发现，陕西地区槐角中染料木素的含量较高，且槐角自然资源丰富，具有很好的开发利用价值。我国西部地区属于半干旱地区，槐树耐干旱、易生长，是很好的木材资源，因此种植面积大，槐角产量大，但目前槐角尚无深加工产品。本项目是从中药槐角中提取染料木素，其槐角产于资源丰富的陕西广大农村地区。初步概算，需要年收购槐角近1000吨，可以直接增加农民收益近400万元，相当于农民种植小麦近万亩的收入。该项目的有效实施，充分利用当地的资源优势，进行深加工，能提
