《19 阿片类镇痛药、药物依赖性(2009)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《19 阿片类镇痛药、药物依赖性(2009)（54页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、1,阿片类镇痛药、药物依赖性与药物滥用,同济医学院药理学系 王芳,第19章,2,概 述,疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。 躯体痛 内脏痛 神经性疼痛,（somatic pain)： 身体表面或深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺激所致，对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。 急性锐痛：由A-类纤维传导 慢性钝痛：由无髓鞘的C-类纤维传导，Release substance P, prostaglandins, bradykinin serotonin, histamine.,（visceral pain)：由于内脏器官、
2、体腔壁浆膜及盆腔器官组织的痛觉感受器收到炎症、压力、摩擦或牵拉等刺激所致,(Neuropathic pain)：因神经损伤或肿瘤压迫、浸润所致，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。,3,疼痛的感觉传入,4,T cell（脊髓后角上行的脑传递细胞） G cell（脊髓后角胶质细胞，释放抑制性递质）,5,与疼痛传导有关的神经递质和调质 神经肽类: P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB） 释放后扩散并同时持续影响多个神经元的兴奋性，使疼痛信号扩散 作用缓慢而持久：慢递质 经典递质类：Glutamate 释放后局限于该突触间隙内，作用于受体，将痛觉信号传递给下一级神经元 作用快而短暂：快递质,6,镇
3、痛药,不影响意识和其他感觉，选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）,7,镇痛药,1,又称阿片类镇痛药（opioid analgesics），成瘾性镇痛药（addictive analgesics） 通过激动CNS特定部位的阿片受体而产生镇痛作用，缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。 易产生药物依赖性（dependence）或成瘾性药物滥用、停药综合征 遵守有关法规,8,麻醉药品的管理和使用： 国际三大公约： 1961年麻醉品单一公约 1971年精神药物公约 1988年联合国禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约 国内三大法规： 中华人民共和国药品管理法（2001） 麻醉药品管理
4、办法（1987） 精神药品管理办法（1988）,9,镇痛药,非麻醉性镇痛药,2,作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等） ，同时具有解热、抗炎作用解热镇痛抗炎药,10,Historyopioid receptor,1962年，邹刚等在脑室内注射微量（10g）吗啡，确定吗啡的镇痛部位：丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。 1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。 同年用放射性标记方法证实：大鼠脑内有可饱和的、立体特异性阿片类药物结合部位。有特异性拮抗剂纳洛酮。,11,Historyopioid receptor,1975年Hughe
5、s和Kosterlitz在人和动物体内找到内源性吗啡样物质脑啡肽（enkephalin）等，具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断为吗啡的受体学说奠定基础。 1992年，阿片受体分子首次克隆成功阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。 1994年，Bunzow和Mollereau et al克隆出阿片受体样受体，又称孤儿阿片受体 1995年，克隆出孤儿阿片受体内源性配体孤啡肽（痛敏肽）,12,13,阿片受体,孤儿阿片受体,14,吗啡及其相关受体激动药,阿片受体部分激动药 和激动拮抗药,其他镇痛药,阿片类镇痛药,分 类,15,Papaver somniferum 罂粟,The word “m
6、orphine” came from Morpheus, the Greek god of dreams.,16,The beautiful, useful but “terrible” flower,17,吗啡（morphine）,18,药理作用中枢神经系统,镇痛（Analgesia） 吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。 对多种疼痛有效（钝痛锐痛神经性疼痛）,19,药理作用中枢神经系统,镇静（sedation）、致欣快作用 激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体，中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区伏隔核多巴胺能神经通路与阿片受体/肽系统相互作用 改善疼痛
7、引起的情绪反应 欣快症（euphoria）镇痛效果好、强迫用药,20,药理作用中枢神经系统,抑制呼吸（Respiratory depression） 降低脑干呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，抑制脑桥呼吸调整中枢 减慢呼吸频率（3-4次/分），降低潮气量，减少每分通气量急性中毒致死 剂量依赖性 与给药途径有关（iv，im） 不影响延髓心血管中枢,21,药理作用中枢神经系统,镇咳（Cough suppression） 激动延脑孤束核阿片受体 抑制延髓镇咳中枢，使咳嗽反射减轻或消失,缩瞳（Miosis） 兴奋支配瞳孔副交感神经收缩瞳孔括约肌 针尖样瞳孔 中毒特征,22,药理作用中枢神经系统,其他
8、兴奋延髓CTZ恶心、呕吐 抑制下丘脑释放: 促性腺释放激素（GnRH） 促肾上腺皮质激素释放因子（CRH）,23,药理作用平滑肌,胃肠道平滑肌 便秘 减慢胃蠕动胃排空延迟 提高胃窦部及十二指肠上部张力食物反流 提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动 提高回盲瓣及肛门括约肌张力 胆道括约肌：收缩胆绞痛 支气管平滑肌：收缩（大剂量） 子宫平滑肌：降低张力、收缩频率、幅度延长产程 膀胱平滑肌尿潴留,24,药理作用心血管系统,扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压 抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和扩张外周血管 间接扩张脑血管使颅内压升高抑制呼吸，CO2潴留使脑血管扩张,25,药理作用免疫系统,抑
9、制免疫系统和HIV诱导的免疫反应 吗啡吸食者易感HIV病毒 Inhibition of immune function, relating to the susceptibility of drug abuser to AIDS virus.,26,阿片受体分布,丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高-痛觉的感受和整合 边缘系统及蓝斑核密度最高-情绪、精神活动 中脑盖前核缩瞳 延脑的孤束核咳嗽反射 脑干极后区恶心呕吐 迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在,27,作用机制,脑啡肽作用于感觉神经突触前、后膜阿片受体，通过G蛋白偶联，抑制AC、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放
10、，使突触后膜超极化，减弱痛觉信号传递，产生镇痛作用 阿片类药物作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用;作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。,28,体内过程,注射给药 血流丰富组织中浓度高，组织滞留时间短 代谢产物活性更强 经肾排泄，易致蓄积效应 可分泌于乳汁，通过胎盘屏障,29,临床应用,镇痛 各种原因引起的疼痛; 因易成瘾，仅用于其他镇痛药无效 急性锐痛，晚期癌症疼痛、内脏绞痛（阿托品），心肌梗死引起的剧痛 对神经压迫性疼痛疗效差 镇痛效果与个体敏感性差异有关,30,Before using opioid dr
11、ugs, you have to consider the following questions: Is analgesia needed? Will the drug obscure or alter the signs and symptoms of the underlying disorder? May the drug worsen the patients condition? Such as increasing cerebrospinal fluid pressure or producing respiratory depression Do the drugs adver
12、se effects impose a significant hazard? Is there any possible drug interaction？ Are tolerance and drug dependence likely to develop?,31,临床应用,心源性哮喘 左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难;,32,机制： 吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负荷 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。 抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感 性，使呼吸由浅快变深慢。,33,临床应用,止泻 对症治疗急、慢性消耗性腹泻症状 伴细菌感染，阿片酊/复方樟脑酊抗生素,34,不良反应,治疗
13、量：恶心、呕吐、呼吸抑制、排尿困难、胆绞痛、免疫抑制 用量过大，急性中毒: 昏迷、针尖样瞳孔、深度呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，呼吸麻痹。 抢救：人工呼吸、给氧、静脉注射纳洛酮,35,不良反应,耐受性（tolerance）和依赖性 耐受性：长期用药（2-3周）后，CNS对药物敏感性降低，需要增加剂量达到原来的药效 机制： 孤啡肽生成增加，拮抗阿片类药物作用 血脑屏障P糖蛋白表达增加,36,依赖性,身体依赖性（physical dependence） 机体对药物产生的适应性改变，一旦停药产生难以忍受的不适感，如兴奋、失眠流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等戒断症状（wi
14、thdrawal syndrome） 精神依赖性（psychic dependence） 药物对CNS作用所产生的一种精神活动，迫使患者继续需求药物的一种病态心理。,37,依赖性,细胞水平发生机制： 阿片受体去敏感（desensitization） 受体内陷（internalization） 受体下调（down regulation） 腺苷酸环化酶激活 受体、D1受体,38,禁忌症,分娩止痛（延长产程）、哺乳期妇女（抑制新生儿呼吸） 支气管哮喘、肺心病 颅脑损伤、肝功能严重减退 新生儿和婴儿 伴有休克、昏迷、严重肺部疾病或痰液过多,39,可待因（Codeine),作用与吗啡相似，但强度较弱 镇
15、痛作用为吗啡的110左右 镇咳作用为吗啡的14左右 呼吸抑制等作用较轻 用于中等程度的疼痛和剧烈干咳,40,哌替啶（pethidine）,度冷丁（dolantin）、麦啶（meperidine） 【药理作用】 镇痛（17110） 镇静、呼吸抑制、致欣快、扩管 无便秘和尿潴留，中枢性镇咳 不延长产程 反复大量使用引起肌肉震颤、抽搐、惊厥,41,哌替啶（pethidine）,【临床应用】 镇痛：取代morphine，临产前2-4h禁用 心源性哮喘 麻醉前给药及人工冬眠,42,美沙酮（methadone）,镇痛作用强度与morphine相当，持续时间较长，镇静、抑制呼吸等作用较弱，耐受性与成瘾性发生
16、较慢（组织 血液），戒断症状略轻。 口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，使吗啡成瘾性减弱 适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛；吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗,43,芬太尼（fentanyl）,强效（吗啡80100倍） 速效（iv 1 min起效） 麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用神经阻滞镇痛 超短效镇痛药： 舒芬太尼（sufentanil）：强效（吗啡1000倍） 阿芬太尼（alfentanil） 心血管手术麻醉,44,阿片受体部分激动药和激动拮抗药,阿片受体部分激动药 小剂量或单独使用时，激动某型阿片受体镇痛，大剂量或与激动药合用时，可拮抗该受体。 阿片受体混合型激动拮抗药 对某一亚型阿片受体起激动作用，而对另一亚型的阿片受体起拮抗作用,4
