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1、张磊张磊 上海市第六人民医院内分泌代谢科上海市第六人民医院内分泌代谢科 上海市糖尿病临床医学中心上海市糖尿病临床医学中心 上海市糖尿病研究所上海市糖尿病研究所 MODY的临床诊断和治疗 病例 女性，51岁 21岁首次怀孕时被确诊1型糖尿病 确诊之日一直使用胰岛素 使用诺和锐30，平均约40U/d(0.6U/kg) 无其他药物使用史，也从没有因糖尿病住院过。 曾服用过二甲双胍500 mg BID。加用二甲双胍期间，血 糖控制未见改善 2009年1月，患者去美国度假时未携带胰岛素，胰岛素 停用3周。令人惊讶的是，患者未见任何不适，也没有 发生因酮症入院的情况 BMI为22.5kg/m2 病例 病例
2、糖尿病家族史 患者的糖尿病分型 MODY3（HNF1-基因突变）基因突变） 青少年发病的成年型糖尿病 （Maturity-onset Diabetes of the Young, MODY） 1960年，美国Fajan及Conn报道了一组在非肥胖青少 年DM患者，在确诊多年观察中发些无需使用INS即可 达到良好代谢控制 1974年，英国Tattersal等报道三个此种类型DM家系， 家系成员中DM的传递符合孟德尔常显遗传规律 1975年，Fajans及Tattersal联合报道了26个呈常显 遗传类型的DM家系，并将其命名为MODY MODY的历史及命名 Fajans等对一个RW家系持续几十年
3、的随访研究发现， MODY患者胰岛细胞分泌功能进行性减损 1991年，Bell及Xiang等用FajansRW家系5代近百个 成员的临床资料及89个成员的DNA样本，将该家系的 致MODY型糖尿病基因定位于染色体20qMODY1 1992年，Froguel等用法国人MODY家系确认了第二个 致MODY基因（MODY2）位于染色体7p 目前公认的6个MODY的责任基因 MODY亚型 MODY1 MODY2 MODY3 MODY4 MODY5 MODY6 责任基因 HNF-4 GCK HNF-1 IPF-1 HNF-1 NeuroD1 MODY分型 Froguel P, et al. N Engl
4、 J Med. 1993;328:687-702. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:458-460. Yamagata K, et al. Nature. 1996;384:455-458. Stoffers DA, et al. Nat. Genet. 1997;17:138-139. Horikawa Y, et al. Nat. Genet. 1997;17:384-385. Malecki MT, et al. Nat. Genet. 1999;23:323-328. 与胰岛/胰腺发 育和功能维持相 关转录因子 胰岛素分泌的 代谢信号分子 MOD
5、Y的临床特点 常染色体显性遗传 发病早（至少有一个诊断年龄在25岁以前） 非胰岛素依赖（DM确诊至少2年不需要胰岛素） 其他：细胞功能障碍、非肥胖体型 具备前三项即可明确MODY的临床诊断 常染色体显性遗传模式 主要的孟德尔遗传方式之一 致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病 a 代表致病等位基因 A代表正常等位基因 AA 正常纯合体 Aa 杂合体 aa 致病纯合体 等位基因基因型表型 正常个体 患者 患者 家系分析常用符号 典型常染色体遗传系谱特点 患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体 患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等 患者的每个子女都有1/2的发病风险
6、，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现 双亲无病时，子女一般不患病 MODY1 致病基因：肝细胞核因子4（HNF-4 ） 染色体位置：20q12 外显子：13个 基因表达：肝脏、胰腺 HNF-4 靶基因和生理作用 尚未找到HNF-4 的配体（孤儿受体） 调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、 ApoC载脂蛋白系列1 调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2 等2 调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ113 参与胚胎发育4 对IPF-1、HNF-1、HNF-1均有调控作用5 1.Gene Dev,2000,14:464-474 2.PNAS,1997,94:13209-13214
7、 3.JCI,2005,115:1006-1015 4.Gene Dev,21994,8:2466-2477 5.Diabetes 1997,46: 1652-1657 携带HNF-4， GCK 及HNF-1突变但血糖正常者以及正常人在进行分级增加葡 萄糖输注量的过程中平均血浆葡萄糖浓度与胰岛素分泌率的关系 胰岛素分泌率 （pmol/min） 血浆葡萄糖（mmol /L） 500 400 300 200 100 0 0 3 6 9 12 15 正常 (n=10) GCK (n=6)HNF-1 (n=6) HNF-4 (n=10) （引自Fajans SS, et al. N Eng J Med
8、, 2001, 345: 971-980. 3, Massachusetts Medical Society (2001) 版权所有, 征得使用许可） 血糖高于78mmol/L以 上时，突变携带者胰岛素 分泌已达平台，无法如正 常人一样随血糖水平上升 尽管在葡萄糖刺激下 的胰岛素分泌水平较 正常对照者减少，但 胰岛素分泌始终随血 糖水平上升而增高 HNF-4 基因突变种类 Endocr J. 2003 ;50(5):491-9. Diabetes. 1999, 48:1459-1465 DNA结合障碍：基因突变引起HNF-4不能与靶基因结合 转录活性降低 突变的分子机制： MODY1MODY1
9、临床表型和治疗临床表型和治疗 中国尚未发现HNF-4基因突变家系 起病年龄：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病 细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低14%/年） 胰岛素敏感性：未受损，多数不伴肥胖 胰腺外表现：低甘油三酯低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B 糖尿病并发症：常见，发生频率与1型或2型糖尿病相似 治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40%患者需使用胰岛 素治疗 Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,480-483 MODY2 致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK ） 染色体位置：7p15.3 外显子：12个 基因表达：肝脏、胰腺 患病率：白种人中高，约占早发
10、糖尿病人群的 10-50%，黄种人中低，约1-4% GCK生理作用 葡萄糖代谢第一个限速酶 胰岛细胞内葡萄糖浓度感受器 促进肝糖生成（特别是餐后状态） Glyon AL et al. Diabetes 2003;52:2433-2440. Al-Hasani H, et al. Mol Interv 2003;3:367-370. GCK基因突变种类 Osbak KK, et al. Hum Mut 2009;30:1512-1526. MODY2的病理生理机制 酶动力学失活1 与葡萄糖亲和力降低 与ATP亲和力降低 催化活性明显下降 葡萄糖拐点水平升高 蛋白表达下降2 蛋白热稳定性下降2,3
11、 1. Davis EA, et al. Diabetologia 1999;42:1175-1186. 2. Sagen JV, et al. Diabetes 2006;55:1713-1722. 3. Kesavan P, et al. Biochem J 1997;322:57-63. 导致GCK最大特异 活性即磷酸化潜力 降低，进而导致胰岛 细胞对葡萄糖敏感 性下降和餐后肝糖原 合成缺陷所致 GCK基因突变对葡萄糖刺激胰岛素释放阈的影响 相对葡萄糖磷酸化量（相对葡萄糖磷酸化量（%） 血浆葡萄糖（血浆葡萄糖（mmol/L） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
12、0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 胰岛素释放峰值 胰岛素释放阈值 野生型野生型 GCK-E70K杂合子杂合子 GCK-V203A杂合子杂合子 （ 引自Fajans SS, et al. N Eng J Med, 2001, 345: 971-980. 24, Massachusetts Medical Society (2001) 版权所有, 征 得使用许可） MODY2的病理生理 细胞对于 葡萄糖的敏 感性下降 分步静脉注射葡萄糖过程中平均血糖浓度和胰岛素分泌率间的关系（A） 及细胞对血糖浓度改变的反应（B） 对照对照 MODY2 曲线
13、相对斜率（曲线相对斜率（%mM） 100 80 60 40 20 0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 葡萄糖（葡萄糖（mmol/L） B （根据Byrne MM, et al. J Clin Invest, 1994, 93: 1120-1130. 25 改绘, 通过Copyright Clearance Center, Inc., 征得American Society for Clinical Investigation 使用许可） 500 400 300 200 100 0 3 6 9 12 15 对照对照 MODY2 血浆葡萄糖（血浆葡萄糖
14、（mmol/L） 胰岛素分泌率（胰岛素分泌率（pmol/分）分） A MODY2的病理生理 反应曲线右移， 阈值上升 临床表型 多数表现为空腹血糖终身仅轻度升高，多在 5.58.0mmol/L 约50%的女性携带者可能有妊娠糖尿病 少于50%的携带者，通常为肥胖或年龄偏大者， 可有明显的糖尿病 仅约2%携带者需用胰岛素治疗。 不同基因突变的临床表型都相似，即较为轻微。 图17-12、GCK突变/MODY2患者、应用饮食调节2型糖尿病患者及正常 人的一日血糖波动曲线 血浆葡萄糖（血浆葡萄糖（mmol/L） 时间（小时）时间（小时） 20 15 10 5 0 0 4 8 12 16 20 24 2
15、型糖尿病 葡萄糖激酶突变/MODY2 正常人 （引自Polonsky KS. Diabetes, 1995, 44: 705-717. 21, 通过Copyright Clearance Center, Inc., 征得American Diabetes Association 使用许可） 图17-13、GCK基因突变携带者和HNF1基因突变携带者的空腹血糖水 平对年龄关系的散点图 （引自Pearson ER, et al. Diabetes, 2001, 50 (s1): S101-S107. 23, 通过Copyright Clearance Center, Inc., 征得American Diabetes Association使 用许可） 血浆葡萄糖（血浆葡萄糖（mmol/L） 年龄（岁）年龄（岁） 16 14 12 10 8 6 4 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 饮食调节 用口服降糖药 A.GCK基因突变携带者B.HNF1基因突变携带者 14 12 10 8 6 4 0 0 10 20 30 40
