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1、张洁 Ph.D, M.D, Lecturer 卫生毒理教研室 Department of Toxicology 苏州大学医学部放射医学与公共卫生学院 Radiation Medicine & Public Health Medical College, Soochow University Zhangjie_,遗传毒性的类型及其形成机制 染色体畸变(Chromosome Aberrations),染色体是遗传物质的载体，由许许多多的DNA分子和蛋白质分子组成。如果因为某种原因造成染色体的数目或结构异常，则会引起个体一系列性状的改变，形成染色体病。,第一节 人类染色体,第二节 染色体畸变,第三节
2、 染色体病,第一节 人类染色体,一、染色体的形态和数目,染色体的形态结构在细胞增殖周期中不断发生着变化，一般在有丝分裂中期，染色体的形态最典型、最清晰。这时，每条染色体均由两条染色单体构成，它们的形态结构完全相同，互称姐妹染色单体。 两条染色单体仅在着丝粒处相连，由于着丝粒浅染内缢，故也称主缢痕。着丝粒区是纺锤丝附着之处，在细胞分裂过程中与染色体的运动有关。着丝粒将染色体分为短臂（p）和长臂(q)两部分，两臂末端均有一特化部分，称为端粒。,（一）染色体的形态结构,着丝粒、短臂和长臂,端 粒,短臂(p),长臂(q),着丝粒,（centromere）,姐妹染色单体,（sister chromati
3、d）,（二）染色体的类型 根据着丝粒的位置，人类染色体可分为三种： 中央着丝粒染色体：着丝粒位于染色体纵轴的1/25/8处； 亚中着丝粒染色体：着丝粒位于染色体纵轴的5/87/8处； 近端着丝粒染色体：着丝粒位于染色体纵轴的7/8末端。,中央着丝粒染色体,亚中着丝粒染色体,近端着丝粒染色体,人类的正常体细胞中含有两个染色体组为二倍体，染色体数目为46条即23对; 其中122对染色体男女均有，称为常染色体，另一对染色体与性别有关，称为性染色体。 女性的性染色体为XX，男性的性染色体为XY。 人类的正常生殖细胞所含的全部染色体称为一个染色体组，染色体数为23条，卵子为22+X，精子为22+X或22
4、+Y。,（三）染色体的数目,二、染色体的核型,（一）非显带染色体核型 核型将一个体细胞中的全部染色体，按各对同源染色体的大小、形态特征，从大到小依次排列并分组编号所构成的图形。 根据1960年美国丹佛第一届国际细胞遗传学会议上确立的丹佛体制，将人类的22对常染色体按其长度和着丝粒位置顺次编为122号，并划分为A、B、C、D、E、F、G七个组，另一对性染色体X和Y染色体，分别归人C和G组。,A组 包括13号三对染色体。为最大的一组染色体，其中1、3号具中央着丝粒，2号为亚中着丝粒染色体。 B组 包括45号两对染色体。为亚中着丝粒染色体，这两对染色体短臂相对较短，易于与C组的亚中着丝粒染色体相区别
5、，但4、5号两对之间难以区分。 C组 包括612号七对染色体和X染色体。为中等大小的亚中着丝粒染色体，其中第6、7、8、11和X染色体的着丝粒略靠近中央，短臂相对较长，第9、10、12号染色体短臂相对较短，X染色体大小介于第7和第8号之间。第9号染色体长臂上常有一明显的次缢痕。 D组 包括1315号三对染色体。为中等大小的近端着丝粒染色体，短臂上常有随体。 E组 包括1618号三对染色体。体积较小，其中第16号为较小的中央着丝粒染色体，其长臂有时可出现次缢痕。第17、18号染色体为最小的亚中着丝粒染色体。 F组 包括1920号两对染色体。为最小的中央着丝粒染色体。 G组 包括2122号和Y染色
6、体。为最小的近端着丝粒染色 体，其中2l、22号染色体常具有随体。Y染色体无随体，其两长臂平行靠拢。,非显带染色体核型,A组,B组,C组,D组,E组,F组,G组,在非显带染色体标本上，不能将染色体的形态特征完全显示出来，尤其是B、C、D、F和G 组的染色体，只能鉴定出属于哪一组，而对组内各号染色体一般难以区别。 染色体显带技术可使每一号染色体的长臂和短臂上呈现出一条条明暗交替或深浅相间的带纹，这就构成每号染色体的带型，经过显带技术处理的染色体称为显带染色体。 显带技术极大地促进了细胞遗传学的发展，使每条染色体都可被准确识别和鉴定，甚至出现小的染色体结构异常也可被检出。,（二）染色体显带技术与带
7、型,Q带 染色体标本经喹吖因氮芥(QM)等荧光染料处理后显示的带，称Q带。在荧光显微镜下，可见标本的染色体臂上有明暗相间的横纹，对每条染色体都是特征性的。染色体之所以显示出带纹，一般认为是构成染色体的DNA分子中碱基成分存在差异，DNA双螺旋缠绕程度的不同所致。Q带明显，显带效果稳定。但荧光持续时间短，标本不能长期保存，必须立即观察并显微摄影。,G带 这是目前使用最广泛的一种带型，操作简单，带纹清晰，标本可长期保存，重复性好。其方法是：将染色体标本经胰蛋白酶、NaOH、柠檬酸盐或尿素等试剂处理后，再经吉姆萨染色，显示的深浅交替的横纹便是G带。染色体的G带在普通光镜下即可观察。G带带型与Q带带型
8、基本相同，G带的深染带相当于Q带的亮带，浅染带相当于暗带。,R带 染色体标本经热磷酸盐(8090)处理后，用吉姆萨染料染色显示的带纹叫R带。R带的带纹与G带相反，即G带是深染部分，R带呈浅染。对于G、Q显带的染色体，两臂末端均为浅带或不显示荧光，在R带则被染色。因此，R带有利于测定染色体长度，观察末端区的结构。一般R显带主要用于研究染色体末端缺失和结构重排。 C带 染色体标本经热碱Ba(OH)2或NaOH处理后，用吉姆萨染色，每一条染色体的着丝粒区特异性着色，第1、9、16号染色体的次缢痕区和Y染色体长臂远端1/22/3的区段也呈深染状态，这就是C带。由于C带显示的主要是邻近着丝粒的结构异染色
9、质区，所以也称着丝粒显带。C带技术通常用以检测着丝粒区、次缢痕区及Y染色体结构上的变化。,高分辨G带 应用普通G显带技术，在中期单倍染色体上一般可显示320条带纹。70年代后期，采用细胞增殖同步化方法和改进的显带技术，在细胞分裂的晚前期、早中期可获得更多的分裂相和带纹更多更细长的染色体，在单倍染色体上能显示550850，甚至更多条带纹，这种染色体显带技术称为高分辨G带。高分辨显带技术有助于发现更多细微的染色体结构异常，使染色体结构畸变的断裂点定位更精确。,上述Q、G、R带三种带型是染色体整体显带，下图为人类显带染色体模式图。,G、Q阴性带，R阳性带,G、Q阳性带，R阴性带,可变带,在显带染色体
10、标本上，每条染色体都由一系列连续的带纹构成，没有非带区。依照染色体上的明显特征作为界标，可将染色体分为若干个区，每个区中含有不同数量的带。 1.界标 界标是每条染色体上稳定的、有显著形态学特征的部位。包括染色体两臂的末端、着丝粒和某些明显的深染带或浅染带。它是识别染色体的显著而恒定的形态学特征。 2.区 区是两个相邻界标之间的染色体区域。 3.带 带分布于染色体的整个区域，明暗相间、深浅交替。 4.亚带 在带的甚础上，再分出若干细小的带纹叫亚带。高分辨显带技术使对染色体的分析达到了亚带水平。,（三）区、带和亚带的命名及表示方法,在标记特定的带时，包括四项：染色体号、臂符号、区号和带号。这些符号
11、依次连写，不留间隔，不用标点分开。例如lp34，表示1号染色体短臂3区4带。如果一个带需要再分成若干亚带，则写成1p341，1p342，1p343等。亚带lp341接近着丝粒区，1p343远离着丝粒区。,第二节 染色体畸变,染色体畸变染色体是遗传物质的载体，其数目和结构的相对恒定是保证个体遗传性状相对稳定的基础。某些物理、化学等因素可使染色体数目和结构发生改变，称为染色体畸变。染色体畸变包括数目畸变和结构畸变两大类，其发生可以在受精以前，也可以在受精之后；可以发生于常染色体，也可以发生于性染色体。,一、染色体数目畸变,以二倍体为标准，如果体细胞染色体数目超出或少于2n=46，称为染色体数目畸变
12、。它包括整倍性改变和非整倍性改变两种形式。,整倍性改变 （以染色体组为单位的增减）,三倍体（ triploid ）,四倍体（ polyploid ）,非整倍性改变 （染色体数目只有少数几个的增减）,超二倍（ hyperdiploid ）：如三体,亚二倍（ hypodiploid ）；如单体,(一)整倍性改变,整倍性改变的核型描述方法是：写出此细胞中染色体的总数，数目后加逗号，然后写出性染色体的组成，如69，XXY等。,三倍体产生的机制: 双雄受精 双雌受精,三倍体(triploid) : 指体细胞中有三个染色体组，染色体总数为69。 核型: 69,XXY 69,XYY 69,XXX,双雄受精(
13、diandry),双雄受精是指受精时两个精子同时进入一个卵子中,双雌受精(digyny),双雌受精指减数分裂时，本应分给极体的那组染色体仍留在卵子内，形成二倍体的异常卵子，该卵子与正常精子受精。,在人类三倍性是致死的，在流产胎儿中较常见，也是流产的重要原因之一。,三倍体核型,2、四倍体(tetraploid) 指体细胞中有四个染色体组，染色体总数为92. 4 n 92 92,XXXX等 形成原因：,核内复制(endoreduplication)：细胞在一次分裂过程中，染色体复制二次或二次以上，结果导致核内多倍化现象。 全身四倍体罕见，四倍体以上未见报道。在自然流产的胎儿中，多倍体约占22%；在
14、肿瘤等组织中，常见多倍体细胞。,（二）非整倍体(aneuploid),细胞内个别染色体数的增加或减少，形成非整倍体。,亚二倍体(hypodiploid)：体细胞染色体数目少于46的细胞或个体称亚二倍体；在亚二倍体中，丢失一条染色体构成某号染色体的单体。 超二倍体(hyperdiploid)：体细胞染色体数目多于46的细胞或个体；在超二倍体中，多出一条染色体构成某号染色体的三体。,细胞发生非整倍性改变的核型描述方法是:染色体总数(包括性染色体)，性染色体组成，+(-)畸变染色体序号。 如13号染色体多一条，为三体型，其核型描述如下： 47，XX(XY)，+13； 如21号染色体少了一条，为单体型
15、，核型描述为： 45，XX(XY),-21。 又如某患者性染色体只有一条X，其核型可描述为： 45，X。,非整倍体改变的形成机制 染色体不分离 （non-disjunction） 染色体丢失（loss）,非整倍体的形成机制 染色体不分离（non-disjunction）在有丝分裂或减数分裂时，一对姐妹染色单体或同源染色体彼此没有分离，同时进入一个子细胞。结果导致一个子细胞中增加一条染色体，另一个子细胞中减少一条染色体。 减数分裂不分离：染色体不分离常发生在减数分裂过程中，它既可以发生于减数第一次分裂过程中，也可以发生在减数第二次分裂过程中。,减数分裂不分离（meiotic non-disjun
16、ction） 第一次减数分裂不分离 如果在第一次减数分裂时发生染色体不分离，即同源染色体未分离，会导致某一联会的同源染色体共同进入一个次级精母细胞(或次级卵母细胞)中。 第二次减数分裂不分离 如果在减数第二次分裂时发生染色体不分离，即姐妹染色单体不分离，结果一个细胞得到二条染色单体，另一个细胞则未得到。 实践证明，减数分裂的不分离多发生在减数第一次分裂过程中。,第一次减数分裂不分离同源染色体不分离,第一次减数分裂不分离,染色体不分离发生在减数分裂后期；,正常受精后，1/2形成超二倍体(2n1)，1/2形成亚二倍体(2n1)。,形成的成熟配子中，1/2有(n1)条染色体，1/2有(n1)条染色体；,第二次减数分裂不分离姐妹染色单体不分离,第二次减数分裂不分离,2N,1,染色体不分离发生在减数分裂后期；,正常受精后，1/2为二倍体，1/4形成超二倍体(2n1)，1/4形成亚二倍体(2n1)。,形成的成熟配
