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1、多 模 式 镇 痛,广东省人民医院 赵国栋,麻醉与疼痛的关系,自从有了麻醉以来，一直研究疼痛。 急性痛 急性疼痛+慢性疼痛 人类与疼痛抗争 止痛 安全镇痛 舒适镇痛 （发展史） 发现止痛物质 最小有效剂量 多模式镇痛 新药的研制 个体化给药 超前镇痛 PCA,外周痛觉超敏使患者对疼痛的敏感性增强,1、 Samad TA, et al. Nature. 2001;410(6827):471-5. 2 、Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13.,手术类型 疼痛综合征 发生率 截肢术 幻肢痛 30 % 81% 开胸手术* 开
2、胸术后疼痛(PTPS) 50% 乳腺手术* 乳腺切除术后疼痛 (PMPS) 疤痕痛 11% 57% 幻觉痛13% 24% 上肢肩部疼痛12-51% 胆囊手术 胆囊切除术后疼痛 (PCS) 3 % 56% 腹股沟疝* 腹股沟痛 总体为11.5% ( 0 37%),术后急性疼痛转为慢性疼痛 - 回顾性调查-,* 样本量50 例的研究被排除在外 * 术后疼痛程度作为最重要的预测因素,Perkin FM and Kehlet H Anesthesiology 2000;1123-1133,多模式镇痛也称之为平衡镇痛一种新的镇痛观念 联合应用不同作用机制的镇痛药物或/和多种镇痛方法 作用于疼痛病理生理机
3、制的不同时相和不同靶位 达到完美镇痛 减弱疼痛和药物对神经、免疫、内分泌系统的影响，维持内环境的相对稳定，减少并发症，影响疾病转归。,术后疼痛的机制,伤害性刺激自外周组织经脊髓向脑的传递包括转导、传导、调制和知觉四个不同的阶段 外周组织损伤通过外周敏感化和中枢敏感化机制来调节神经系统的反应性 外周敏感化和中枢敏感化促使了术后痛觉过敏状态的形成,伤害性疼痛,伤害性刺激经由C神经纤维传入脊髓，引发前突触分泌速激肽和谷氨酸盐，速激肽穿过突触间隙，与后突触的受体结合，引发脊髓后背侧角部位去极化反应 同时谷氨酸盐刺激后突触的NMDA受体，引起去极化反应，疼痛信息得以继续向下一级神经传递,神经性疼痛,受伤
4、的传入神经可自动放电，即第一阶段疼痛 当持续相当一段时间后，谷氨酸盐激活NMDA受体，受伤神经持续释放疼痛信号，即第二阶段疼痛或慢性疼痛,外周敏感化,组织损伤使损伤细胞释放炎症介质，如H+、K+、缓激肽、组织胺、5-羟色胺(5-HT)、三磷酸腺苷(ATP)和一氧化氮(NO)等 花生四烯酸途径激活产 生前列腺素(PG)和白三烯 免疫细胞进一步释放包括细胞因子(如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等)和生长因子(如神经生长因子)等介质 炎症介质直接激活外周伤害性感受器，并导致自发性疼痛 通过炎性细胞的间接作用刺激另外的致痛物质的释放 炎症介质或物质作用于外周神经末稍，使高阈值伤害性感觉器初级感觉神经元的
5、传导敏感性增加(外周敏感化),中枢敏感化,初级传入神经元C纤维反复持久刺激，致使中枢神经系统(CNS)的功能和活性产生实质性改变 组织损伤后，伤害性刺激经C纤维传入，并释放谷氨酸、P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、神经生长因子等递质或调质 作用于相应的受体，如氨基羟甲基异恶唑（AMPA）受体、神经激肽(NK)1受体、阿片受体（）、肾上腺素能受体、 -氨基丁酸（GABA）受体、N-甲基-D天门冬氨酸(NMDA)和非NMDA受体、5-羟色胺受体、腺苷受体等，致使脊髓背角神经元兴奋性呈活性依赖性升高，即中枢敏感化,伤害性刺激增加初级传入纤维肽类递质的释放，增加Ca2+内流，激活第二信使系
6、统，改变蛋白激酶(PKC、PKA，PKG、aCaPK)的活性和使蛋白质磷酸化 在长期炎症期间，蛋白激酶的激活产生转录变异，其结果是脊髓背角细胞对现存传入冲动和原来的阈下传入冲动的反应性升高 产生：对阈上刺激的反应增强，持续时间延长；兴奋性感受野扩大；神经元兴奋阈值降低等变化,中枢敏感化的形成中NMDA受体和NKl受体占有重要地位 内源性介质PG和NO使脊髓兴奋性增加 a2肾上腺素能和阿片受体激动剂则通过C纤维神经递质释放突触前抑制和第二级神经元的突触后超极化而产生镇痛作用,疼痛的产生是一个多环节的、极其复杂 的过程，单一的止痛机制不足以达到理想 的镇痛。,病理生理性发病机制,针对病因治疗原则,
7、考的松 NSAIDS 利多卡因(局部),卡马西平, 加巴喷定,舒敏 阿片类药物 抗抑郁药物 NMDA 阿片类药物,交感神经阻滞,术后镇痛的作用靶位,术前有害性刺激和疼痛 术中皮肤、肌肉、神经等的切割所引起的伤害性传入冲动 术后伤害性传入冲动如炎症反应和某些手术神经损伤后的异位神经元活动 这些因素均可能促使外周和中枢敏感化的发生，这每一个因素均是术后镇痛的作用靶位,急性术后疼痛的作用依赖于： 手术的种类 组织损伤的范围和性质 手术的持续时间 手术至给予治疗的时间 预防性用药的药理学特点 术中是否应用其它镇痛药物以及术后镇痛的性质等方面 减少上述因素的不良影响将有助于阻止外周和中枢敏感化的诱导和维
8、持，而阻止敏感化的形成将有助于减轻术后疼痛和减少镇痛药的需求量,目前的临床镇痛药物及其机理,局部麻醉药物,以非选择性方式抑制钠离子通道，中止神经传导 用局麻药切口浸润能抑制损伤组织神经信号的传导和通过阻滞轴突反射和交感神经传出而减轻神经源性炎症 神经干阻滞能降低术后死亡率，并能使深静脉血栓、肺水肿、输液量、肺炎和呼吸抑制的发生率分别降低44，55，50，39和59 因此神经干阻滞是术后疼痛治疗的重要组成部分,离子通道镇痛药发展,基础学科的全面发展促进了以离子通道为靶点的镇痛药物的全面发展； 在2007年召开的疼痛分会第七届年会上，专家对离子通道镇痛药进行了专题报道； 科达得龙是一种选择性神经元
9、钾离子通道开放剂（SNEPCO），该药作为一种有效且更安全的药物，引起了专家的广泛重视。 摘自中国医学论坛报第1080期 (2007-11-01) 第33卷 药械新闻,作用机制,激活神经细胞膜上的K通道，促进K外流，使神经细胞膜的活性降低，从而产生镇痛作用； 通过Mg2+阻断了NMDA受体的激活，间接的抑制了NMDA受体的活化，使Ca2内流减少。,全方位的药理作用,三位一体的镇痛药： 镇痛； 缓解肌紧张； 防止疼痛慢性化；,镇痛作用 使神经元细胞趋于稳定，神经元不易被激活； 热板法实验中，科达得龙的作用强度约为吗啡的50，与喷他佐辛相当； 国内上市前临床验证结果表明，科达得龙治疗慢性腰背痛的镇
10、痛效果与曲马多相当； 两组间疼痛程度总体疗效比较,摘自由北京大学第一医院、首都医科大学友谊医院、首都医科大学宣武医院、第四军医大学西京医院参加的共有221例病人入选的临床试验。,缓解肌紧张作用 通过对NMDA受体的间接抑制作用，减少了Ca2内流，从而抑制了运动神经元和中间神经元神经冲动的传导，使得肌肉张力下降； 对于疼痛伴有肌紧张的患者尤为适用；,摘自 Fortschr Med 1996；114（35-36）：500-4,国外开展的关于本品与氯美扎酮（肌肉松弛药）治疗腰背痛患者疗效的分析,防止疼痛慢性化： 膜电位的稳定可以消除 “疼痛记忆” ，降低了疼痛的敏感性； 基于科达得龙对慢性疼痛慢性化
11、的独特作用，德国疼痛协会将本品列为慢性腰背痛药物治疗原则的一线用药；,耐受性好，可长期服用； 科达得龙治疗12个月（n75）后的止痛指数,长期使用疗效不但不会减弱，还能增强镇痛效果；,非类固醇类抗炎药(NSAIDs),通过降低外周和中枢的前列腺素（PG）浓度以及其它外周和中枢机制而产生其镇痛作用的 花生四烯酸通过环氧化酶(COX)途径氧化而形成一系列PG和血栓素产物，NSAIDs是通过抑制COX的活性而发挥其药理作用,手术部位/肿瘤部位的靶向性,契合镇痛新模式，推动镇痛新理念,超强镇痛1：40mgIV优于吗啡4mgIV 40mgIM优于吗啡6mgIM;与吗啡12mgIM相当 特快起效2：静注7
12、分钟起效 持久有效2：疗效维持12小时 特耐抑制术后痛觉超敏，完善镇痛 多模式镇痛，减少阿片类药物用量及其不良反应3 卓越的临床安全性,1、 Rasmussen GL, et al.Am J Orthop. 2002 Jun;31(6):336-43 2、特耐TM产品说明书. 3、T. J. GAN, et al. Acta Anaesthesiol Scand 2004; 48: 1194-1207.,阿片类药,脊髓阿片类药作用于和或-受体而减少C纤维伤害性神经递质的释放(如SP，谷氨酸，CGRP等) 兴奋突触后阿片受体可使背角神经元膜超极化 使伤害性感受途径的活性明显降低 外周受体激动剂能
13、防止炎症介质如PGE2导致的伤害性感受器的敏感化 交感神经存在有和K受体，通过阻滞神经末梢缓激肽诱发的伤害性感受致敏剂的释放而介导外周镇痛作用 因此阿片类药可通过脊髓上、脊髓和外周作用而产生镇痛作用,羟考酮与吗啡的区别（1）,主要作用的受体 吗 啡： 阿片受体 羟考酮：阿片受体,*羟考酮：呼吸抑制、便秘、成瘾等副作用明显小于吗啡,羟考酮与吗啡的区别（2）,口服生物利用度 羟考酮 60%80% 吗 啡 15%64% 优势： 口服生物利用度高，避免吗啡大剂量服用，减少副作用 口服生物利用度稳定，不易耐药，减少反复调整剂量的麻烦,泰勒宁及主要同类产品,国内镇痛药新品,地佐辛注射液,34,地佐辛注射液
14、研发背景,地佐辛是由前瑞典阿斯特拉公司（Astra 现阿斯利康公司）于1989年研发成功，并于同年在欧美多国相继上市用药至今，医患满意度逐步超越多种同类药物。 由于长期没有厂家生产，国内地佐辛的临床应用到2009年底一直处于空白。 2010年初国内的民族医药企业成功研仿上市“地佐辛注射液”，填补了此品种在国内应用的空白。,35,激动剂 部分激动剂 激动-拮抗混合剂 拮抗剂,地佐辛属于激动-拮抗混合剂,阿片类药物分类： （根据与阿片受体的亲和力不同）,地佐辛,36,地佐辛作用机制,地佐辛对受体产生激动作用，对受体可产生拮抗作用，不产生由激动受体引起的身体依赖性，故为绿色强效的阿片类镇痛药，分属阿
15、片受体激动-拮抗混合剂。,37,地佐辛国外临床研究,Pandit UA, Kothary SP, Pandit SK. Intravenous dezocine for postoperative pain: a double-blind, placebo-controlled comparison with morphine. J Clin Pharmacol. 1986, 26(4):275-280,平均疼痛缓解分值,单支剂量地佐辛5mg静注镇痛疗效优于5mg吗啡 用药后 15分钟起效, 持续6小时有效,给药后时间(h),*,*,*,强效镇痛，快速持久,38,医生和病人对地佐辛的镇痛满意率
16、高于吗啡,镇痛效果满意率（%）,Pandit UA, Kothary SP, Pandit SK. Intravenous dezocine for postoperative pain: a double-blind, placebo-controlled comparison with morphine. J Clin Pharmacol. 1986, 26(4):275-280,地佐辛国外临床研究,强效镇痛，快速持久,39,国内上市前临床试验机构,北京大学中国药物依赖性研究所 北京大学第一医院 北京大学人民医院 上海第二军医大学长征医院 天津医科大学肿瘤医院,40,国内临床试验结果表明,-用于骨科手术后镇痛总缓解率达100% 明显缓解率达71.8%,41,国内综合临床试验结果表明,-单次用于骨科术后镇痛显效率高于度冷丁,42,一周给药用于癌痛
