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1、追根溯源，多重获益 利拉鲁肽早期应用、长期治疗的价值,主要内容,UKPDS研究结果证实了细胞功能在疾病进展中的重要性,虚线表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势,餐后高血糖,IGT,2型糖尿病 I期,2型糖尿病 II期,2型糖尿病 III期,诊断后的年数,25,100,75,0,50,诊断时患者50%的细胞功能已经丧失,-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14,b细胞功能 (%, HOMA-b),Adapted from Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3):139-153.,T2DM患者细胞的量较非糖尿病人群明显减少,IFG,
2、T2DM,Data are meanSE 肥胖: BMI 27 kg/m2； 消瘦: BMI 25 kg/m2 IFG, impaired fasting glucose,Adapted from Butler et al. Diabetes 2003;52:10210,成人胰岛更新是一个长期的过程,成人非糖尿病个体，年龄4394岁；体瘦者BMI25kg/m2,Butler PC, et al. Diabetes 2004; (S2):1479-P,T2DM患者的胰岛素分泌受损,OGTT:oral glucose tolerance test Mitrakou et al.Diabetes 1
3、990;39:1381-90,传统降糖药物未能解决糖尿病治疗中的核心问题: 细胞功能减退,Alice Y.Y.Cheng, et al.CMAJ.2005;172(2):213-26.,1. Lancet 1998:352:85465. 2.Kahn et al. (ADOPT). N Engl J Med 2006;355:242743,随着疾病的进展，患者血糖控制逐渐恶化,传统降糖药物在强化降糖同时会增加低血糖的风险,1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 35
4、2:837-853.,此外，传统降糖药物还会导致患者体重增加,UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):242743,随着疾病的进展，传统治疗方案面临诸多挑战,患者体重增加和/或发生低血糖,患者细胞功能逐渐减退，血糖的控制逐渐恶化,1. Ford et al. (NHANES). Diabetes Care 2008;31:1024,T2DM应多因素综合管理，重点关注细胞功能的改善,主要内容,2型糖尿病患者中肠促胰素作用减弱,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90
5、,120,150,180,时间 (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,*与口服后的相应值相比p.05,GLP-1具有多重生理作用,baggio LL,et al. Gastroenterology.2007;132(6):2131-57.,GLP-1可以激活细胞新生,未经处理的糖尿病大鼠,7天龄大鼠的胰岛素免疫组化,用GLP-1治疗的糖尿病大鼠,Tourrel C, et al. Dia
6、betes. 2002;51(5):1443-1452.,GLP-1可以减少细胞凋亡，增加细胞数量,细胞增殖,细胞凋亡,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,对照,0,10,20,30,对照,P 0 .001,P 0.05,GLP-1 治疗,GLP-1 治疗,增殖的 细胞(%),凋亡的 细胞(%),细胞数量,0,4,8,12,16,对照,GLP-1 治疗,P 0 .01,细胞数量 (mg),Adapted from Farilla L, et al. Endocrinology.2002;143(11):4397408.,GLP-1降血糖具有葡萄糖浓度依赖性的特点,Nauck et al
7、. Diabetologia 1993;36:7414,均数(标准差); n=10; *p0.05; 2型糖尿病患者 (n=10),时间(分钟),时间(分钟),时间(分钟),人体自身GLP-1,输注,输注,输注,血糖(mmol/L),血糖(mg/mL),胰岛素(pmol/L),胰高糖素(pmol/L),安慰剂,主要内容,GLP-1受体激动剂能够改善细胞功能，增加细胞的量,Endocrine Reviews 28: 187218, 2007,早期应用利拉鲁肽有效改善胰岛细胞功能,体外研究 细胞凋亡,动物实验 细胞数量, 分泌能力,胰岛素原与胰岛素, 第一阶段的胰岛素分泌,细胞功能(HOMA),2
8、型糖尿病患者,细胞对血糖敏感性 (胰岛素分泌率),细胞,研究证实：利拉鲁肽对细胞具有多重积极作用,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004. Sturis J, et al. br J Pharmacol.2003;140(1):12332 . Rolin b, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab.2002;283(4):E74552.,4. bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19. 5.bregenholt et al. Dia
9、betes 2001:50(Suppl. 2):A31. 6.Degn Kb, et al. Diabetes.2004;53(5):118794. 7.Chang AM, et al. Diabetes. 2003；52(7):1786-91.,利拉鲁肽可显著改善细胞凋亡,Shimoda M et al.Diabetologia.2011;54(5):1098-108.,利拉鲁肽增加细胞数量,1. Sturis J, et al. br J Pharmacol.2003;140(1):12332 2. Rolin b, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab
10、.2002;283(4):E74552.,钳夹试验,细胞胰岛素最大分泌能力提高114%,与基线的变化(pmol/l),p=0.02,FSIGT试验,第一时相胰岛素分泌提高118%,与基线的变化(pmol/lXh),p=0.02,39名2型糖尿病患者经利拉鲁肽1.25mg 治疗14周后，第一时相胰岛素分泌能力与 细胞胰岛素最大分泌能力显著提高。,利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌 和最大细胞胰岛素分泌能力,安慰剂,利拉鲁肽1.25mg,Vilsbll T, et al. Diabet Med .2008;25(2):1526.,91%,利拉鲁肽 1.8mg,利拉鲁肽 1.2mg,安慰剂,罗格列酮
11、4mg,99%,52%,59%,LEAD 1（联合SU）,71%,70%,43%,68%,LEAD 2（联合MET ）,早期使用利拉鲁肽可显著改善胰岛素分泌功能,P=0.003,p=0.026,p0.05,p0.05,利拉鲁肽 1.8mg,利拉鲁肽 1.2mg,安慰剂,格列美脲4mg,深色基线值(%)； 渐变色变化值 (%),1. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 ;32(1):84-90.(LEAD-2) 2. Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78. (LEAD-1),-0.12,深色条图 = 基线
12、值; 浅色条图 = 52周与基线相比的变化 治疗差异的变化: *p0.01, *p0.001, *p0.0001 vs. 西格列汀,利拉鲁肽改善细胞功能的作用比西格列汀高6倍,*,*,+23%,+26%,HOMA- ,HOMA-(100%),+4%,利拉鲁肽 1.2 mg,利拉鲁肽 1.8 mg,西格列汀 100 mg,-0.14,0.33,基线,0.38,利拉鲁肽 1.2 mg,利拉鲁肽 1.8 mg,*,*,胰岛素原：胰岛素比值的变化,-0.07,-0.09,-0.01,0.00,-0.02,-0.04,-0.06,-0.08,-0.10,P/IR,0.41,西格列汀 100 mg,Pra
13、tley et al. Int J Clin Pract.2011:65;397407. (Lira vs. DPP-4i ext.),利拉鲁肽兼顾空腹和餐后，早期应用，效果更优,利拉鲁肽 (按体重每日注射6 g/kg),安慰剂,血糖水平 (mg/dL),血糖水平 (mmol/L),注射 (08:00),注射后的时间(h),13例2型糖尿病患者，56.49.2岁,利拉鲁肽每天注射1次，可24小时有效控制T2DM患者的血糖,Degn Kb, et al. Diabetes.2004;53(5):118794.,单用,联合 磺脲类,联合 二甲双胍,联合 二甲双胍&噻唑烷二酮,联合 二甲双胍&磺脲类
14、,联合 二甲双胍和/或磺脲类,二甲双胍 失效后,利拉鲁肽 1.2mg 利拉鲁肽 1.8mg,空腹血糖(mmol/L),LEAD研究：利拉鲁肽有效降低空腹血糖,1. Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78.（LEAD1） 2. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 ;32(1):84-90.(LEAD2） 3. Garber A,et al. Lancet. 2009;373(9662):473-81.（LEAD3） 4. Zinman b,et al. Diabetes Care 2009;32(7):12
15、2430.（LEAD4）,5. Russell-Jones D,et al. Diabetologia. 2009;52(10):2046-55. （LEAD5） 6. Buse Jb,et al. Lancet. 2009 ;374(9683):39-47. （LEAD6） 7. Pratley RE,et al. Lancet. 2010; 375(9724):1447-56.,LEAD-1,LEAD-2,LEAD-4,LEAD-5,LEAD-3,单药治疗,与磺脲类 联合,与二甲双胍 联合,与二甲双胍+ 噻唑烷二酮联合,与二甲双胍+ 磺脲类联合,利拉鲁肽 1.2 mg,LEAD研究：利拉鲁肽有效降低餐后血糖,餐后血糖的变化(mmol/L),1. Marre M, et al. Diabet Med. 2009 ;26(3):268-78.（LEAD1） 2. Nauck M, et al. Diabetes Care. 2009 ;32(1):84-90.(LEAD2） 3. Garber A,et al. Lancet. 2009;373(9662):473-81.（LEAD3）,4. Zinm
