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1、乙酰半胱氨酸,基础知识 产品知识,体内比重最小的器官-肺,实质:肺内支气管的各级分支及其终端的大量肺泡 间质:结缔组织及血管、淋巴管和神经等 成人每侧肺约有3亿4亿个肺泡，总面积7080m2,呼吸系统的组成,以环状软骨为界分为：上呼吸道和下呼吸道 支气管第1级至肺泡约有24级分支,下呼吸道的结构,呼吸道可分为纤毛区和无纤毛区,传导气道,0-9 气管及支气管 10-15 细 支 气 管,16-18 呼吸性细支气管 19-23 肺泡(无纤毛区),呼吸区,纤毛区,肺泡上皮细胞,型：数量少，却占整个肺泡表面积的95%，构成气体交换的广大面积 型：分泌表面活性物质，降低肺泡表面张力，稳定肺泡大小,肺泡表
2、面活性物质,含有脂蛋白和磷脂，以油脂样的薄层覆盖在肺泡及支气管的内壁，同时存在于粘液层和浆液层之间 作用： 1.促进巨噬细胞吞噬病原菌 2.隔离粘膜上皮和空气，形成保护层 3.抑制病原菌粘附 4.降低粘液粘度，促进痰液排出 5.促进无纤毛区域外来颗粒的排出 6.稳定肺泡，防止气道萎陷,纤毛,气管及支气管柱状上皮细胞表面的指状突起 一个柱状细胞表面可有270条纤毛,粘液-纤毛系统,人体重要的自身防御系统，防止有害物质（尘埃、病菌等）进入气体交换的肺泡区域，将这些有害物质移送到咽喉部，同时保障空气继续进入肺泡进行气体交换 基本组成部分：粘液分泌/纤毛运动,粘液-纤毛系统,1,2,3,呼吸系统常见症
3、状,咳嗽,咳痰,喘息,末梢感受器 传入神经（迷走N、N喉上、舌咽N） 延脑 呼吸中枢 传出神经（呼吸肌、膈肌、 气道、喉和声门）,痰！,咳嗽,咳嗽是怎样产生的？,清除,咳嗽的保护性作用,反射性保护作用 清除痰液和异物 保持气道清洁通畅 阻止气道感染扩散,咳嗽的治疗,镇咳疗法： 控制和消除咳嗽 祛痰止痰疗法： 痰液稀化，排出体外 祛痰止咳是更先进的医学观念,痰/粘液,痰/粘液的结构与粘稠度取决于糖蛋白的含量 泡沫层：80%脂质，蛋白质，碳水化合物 浆液层：65%蛋白质，25%糖蛋白 碎屑层：35%蛋白质，55%糖蛋白 糖蛋白的核心部分为500个氨基酸组成的蛋白链，另外有300个氨基酸组成两个侧链
4、。 彼此之间通过巯基结合成双硫键从而形成了独特的三维结构而保持了痰液的粘稠度和弹性,粘液的三维结构,痰的危害,痰在气道滞留，水分丧失变稠 病菌滋生，加重感染 刺激气道感受器传入神经加重咳嗽 痰、咳、喘加重，形成恶性循环,祛痰的影响因素,痰量,凝胶层/溶胶层,粘稠度,纤毛运动状况,产品概况,化学名 : N-乙酰半胱氨酸 （NAC),Acetylcysteine: A Drug with an interesting Past and a Fascinating Future,Irwin Ziment：Respiration 50: suppl.1, pp.26-30(1986）,乙酰半胱氨酸 一
5、个有着有趣过去和充满诱人未来的药物,产品背景,在上世纪60年代，作为高效安全的黏液溶解剂广泛应用于临床,70年代发现具有肝细胞保护作用而用于治疗扑热息痛中毒所致的肝脏毒性损伤，目前作为扑热息痛中毒治疗的一线用药。,研发升级 近年来大量的研究发现 在COPD IPF以及吸烟肺损害等方面具有广泛的作用,1960,1970,1990,1980,抗氧化,随后它的抗氧化作用越来越受到国际国内学者的关注与深入的研究,未来：多器官系统： 抗病毒：肝炎 心脏：冠心病;HIV 神经系统 胰腺炎,2007,真正的粘液溶解药 NAC,N- 已酰半胱胺酸是真正的粘液溶解剂，因为： 它的独特巯基（SH) 可以打断粘液用
6、以维持其三维结构的双硫键，从而降低粘液的粘滞度使其更为有效地被清除。,作用机制最全面,直接的粘液溶解作用,粘液调节作用,表面活性剂的作用,提高粘膜纤毛清除力,强力祛痰作用,澳源一号的自由巯基（SH）直接断裂粘液糖蛋白中的双硫键（SS） 直接破坏粘液的三维结构，降低粘液的粘滞度,直接的粘液溶解作用,粘液调节作用,降低痰液的粘度 增加浆液层深度和纤毛活动空间,调节浆液及粘液分泌，使粘液生化特性正常化,扫描电镜12,000,Pharmacological effects of NAC on the respiratory tract. Nippon Yakurigaku Zasshi 1981;77
7、(6):569-78,溶胶层,凝胶层,扫描电镜12,000,粘液调节作用,Oral N-acetylcysteine reduces bleomycin-induced lung damage and mucin Muc5ac expression in rats. M. Mata, A. Ruz, M. Cerda , M. Martinez-Losa, J. Cortijo, F. Santangelo, A. Serrano-Mollar, A. Llombart-Bosch, E.J. Morcillo. #ERS Journals Ltd 2003.,N-乙酰半胱氨酸可以调节粘液分泌
8、，使粘液生化特性正常化。,试验设计： 在重度吸烟者中进行的双盲交叉实验。患者接受NAC（600mg）或AMB（90mg）治疗，疗程为30天。 结果： NAC和AMB都可以提高MCT。 二者提高MCT与安慰剂相比有显著性差异。 用药的次序不影响结果。,提高纤毛运送速度 (MCT),增加纤毛清除力,Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 1985;139:142-5.,增加肺泡表面活性剂的分泌,NAC可增加肺泡上皮II型细胞分泌肺泡表面活性剂 NAC可增加型肺泡细胞的分泌活性（用电子显微镜对肺标本作记录），因此在肺泡上皮表面上的活性物质有所增加,II型肺泡细胞分泌表面活性物质 扫描
9、电镜8，300,G.C.Merto et al. Alveolar surfactant in lungs of operated patiented patients after acetylcysteine treatment Eur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980,表面活性剂的作用,促进,降低,增加,防止,型肺细胞,无纤毛区的廓清,气道萎陷 保持痰运输通道畅通,粘液粘度,激活,肺表面活性物质合成与分泌,NAC,加速和改善粘液转运,G.C.Merto et al. Alveolar surfactant in lungs of operated
10、patiented patients after acetylcysteine treatment Eur.J.Resp.Dis.,61,Supp;.111:160-161,1980,实验设计： 随机双盲双模拟安慰剂对照实验，入选病人为COPD急性加重患者。病人口服富露施1200mg或600mg每天，一共10天。 结果： 对于缓解排痰困难，富露施1200mg效果要好于600mg。 对于缓解咳嗽的强度和频率，改善肺听诊体征，富露施1200mg和600mg疗效相当，都具有显著的效果,澳源一号改善临床症状：减轻咳嗽强度，降低痰液粘度，改善听诊湿罗音,用于祛痰的效果,直接的粘液溶解作用 粘液调节作用
11、提高粘膜纤毛清除力 表面活性剂的作用 独具直接粘液溶解特性， 作用机理最全面的祛痰药,全面祛痰,一岁以下幼儿： 50 mg 每日二至三次 一至六岁儿童： 100mg 每日二至四次 六岁以上儿童和成人： 200mg 每日三次,应用剂量,应用说明,本品为抗氧化制剂，性质活泼，温度过高影响效果发挥,温开水（40度）溶解后服用,颗粒和泡滕片，与普通片剂、胶囊完全不同，应该溶解后服用，不要直接吞服，以免造成咽喉、胃肠刺激,Bronchitis Chronic bronchitis,COPD,IPF,M (祛痰）,AO,M,AO（抗氧化）,Current Respiratory diseases,D O
12、S A G E,Stey Grandjean Poole,Broncus Zuin,Ifigenia,疾病,循证医学,剂量 & 作用,M = Mucolytic / AO = Antioxidant (Behr, Dekhuijzen),剂量、作用与适应症关系,1800mg / day,1200mg / day,300-600mg / day,在COPD中的应用,COPD Chronic Obstructive Pulmonary Disease 慢性阻塞性肺疾病 GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease 由WHO及
13、NHLBI共同发起及制定； 24位专家，30个呼吸学会 目的:引起重视，制定策略，推动研究,COPD定义,COPD是一种可以预防、可以治疗的 疾病，以气流受限为特征，气流受限 不完全可逆，并呈进行性发展，与肺 部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒 的异常炎症反应有关。 COPD主要累及肺脏，但也可引起全 身（或称肺外）的不良效应,正常,COPD,2004年ATS/ERS 2006年GOLD 2007年我国呼吸学会,COPD 是一个系统性疾病, 心血管系统并发症, 骨骼肌系统 消耗 虚弱, 营养不良 体重下降, 骨质疏松,粘膜纤毛 功能紊乱,结构性改变,炎症,多系统受累,气流受限,COPD疾病形成,
14、肺气肿,慢支,支扩/结核/ 囊性纤维化,哮喘,发病机制, 气道炎症 氧化应激 蛋白酶/抗蛋白酶失衡,COPD的症状,支气管扩张药并不能改变COPD的进程(1),少有证据证实吸入的皮质类固醇对COPD的治疗会带来好处(2),传统的COPD治疗方法，不能实现治疗目的,（1）： Anthonisen NR, Connett JE, et al. Effects of smoking intervention and use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. JAMA 1994; 2
15、72:1497-505 (2) : McEvoy CE, Niewoehner DE. Adeverse effects of corticosteorids therapy for COPD. A critical review. CHEST 1997;111:732-43,传统COPD治疗效果不理想,Treatment of stable COPD: antioxidants W. MacNee (欧洲呼吸协会主席),There is considerable evidence that an increased oxidative burden occurs in the lungs o
16、f patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and this results in an imbalance between oxidants/antioxidants or oxidative stress, which may play a role in many of the processes involved in the pathogenesis of COPD. These include enhanced proteolytic activity, mucus hypersecretion and the enhanced inflammatory response in the
