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1、医学论文-细胞粘附分子 CD44 与泌尿系肿瘤 本文综述细胞粘附分子 CD44 的结构及生物学特性，及其与前列腺癌、膀胱癌、肾癌的生物学行为之间的关系。 1 CD44 的结构及生物学特性1，2 细菌粘附分子 CD44 基因定位于人类第 11 号染色体短壁 p1413 上，其cDNA 长度大于 50kb，由至少 20 个外子显子及其间的内含子组成。每个外显子长度从 70 到 210bp 不等，内含子长度从 300 到 420bp 不等。CD44 外显子按其转录片段是否参与选择性拼接分为两种表型：组成型外显子和选择型拼接外显子（变异体外显子，V 外显子）。仅含组成型外 CD44 称为标准型CD44
2、（CD44s），它所编码的蛋白有 4 个功能区，即信号肽区、N-末端细胞外区、跨膜区、C-末端细胞内区。变异体外显子有十个，总长度仅 1245bp，其间的内含子却长达 23.6kb，在染色体 DNA 上跨越 25bp 左右。含有 V 外显子的 CD44 统称 CD44v，其转录片段在 CD44s 第 222 个密码子的第 1 和第 2 个核苷酸之间插入不同大小的序列，最长可百叶窗 1245bp，所编码的氨基酸序列的正好位于细胞膜外靠近胞膜的区域。V 外显子之间既可以跳跃方式拼接，也可以连接方式拼接。目前已得到证实的 CD44 分子有 10 余种，有人建议用分子中所含 V 外显子序列号进行命名，
3、例如 CD44310，CD44v47 等。 细胞粘附分子 CD44 是一种跨膜糖蛋白，其存在一个高度保守的氨基酸末端，与透明质酸（HA）结合结构区域之间具有氨基酸序列的高度同源性，目前认为CD44 是透明质酸受体，CD44 的其它配体为层粘素、纤维连接素的肝素部分、型及型胶原。CD44 具有 GTP 酶活性的鸟嘌呤核苷酸连接蛋白，提示 CD44 具有独特的信号传递通路，相同的序列表明 CD44 与 ras 同源。CD44 作用方式被认为是同型间反应。CD44 具有广泛的组织分布，某些 CD44 蛋白及 RNA 变异体选择性分布于上皮及肿瘤细胞，虽然这些变异体分子的功能及调节机制知之不多，但目前
4、的研究表明 CD44 变异体表达与肿瘤的进展及转移相关。研究还表明，CD44 介导细胞与细胞、细胞与胞外基质粘附作用，参与淋巴细胞再循环，影响淋巴细胞归巢，促进 T 细胞、B 细胞和单核细胞发生同型间粘附作用，影响 T细胞激活和增强 NK 细胞活性。 2 CD44 与前列腺癌（PCa） 自从认识到 CD44 与肿瘤转移相关以来，PCa 与 CD44 关系的报导逐渐增多。目前许多学者正在探讨 PCa 细胞及组织表达 CD44 与其生物学行为的关系。Dunning 小鼠 PCa 细胞株 Dunning-3327 的亚细胞株 CUB、G、AT1、AT2 转移能力较差，而 AT6.1、AT3.1、Ma
5、t-Lylu 细胞株的转移能力较强。Gao3在实验中检测到前组细胞株 CD44 的表达 24 倍高于后组。而当 CD44 的 cDNAs 转移到强转移能力的细胞株后，其转移能力 60%受到抑制。作者认为 CD44 是 PCa 转移抑制因子，CD44s 下调表达与 PCa 的转移相关 Miyake4的研究更进一步，他把CD44s 转入极少表达 CD44 的细胞株 Pc3K，以观察这种蛋白的下调表达是如何影响肿瘤细胞的生长及转移的。结果发现 Pc3 细胞表达 CD44 可加强 Pc3 细胞与HA 的连接及向 HA 迁移的能力，并使 Pc3 细胞在体内及体外的生长减慢。转移后 Pc3 细胞静脉及腹腔
6、注射后，其转移能力减弱。 不少的体内研究发现，PCa 组织下调表达 CD44，并与肿瘤的分级及转相关。Kallakury5用免疫组化检测到 95%良性前列腺组织腺上皮细胞膜强表达 CD44s蛋白，而 Gleason 记分 36 分的 PCa 组织 40%表达；正确前列腺组织腺上皮 95%及97%分别表达 CD44v3 及 CD44v6，而 PCa 组织表达 CD44v3 及 CD44v6 蛋白分为 7%及 2%；PCaNDA 双倍体病例中 66%表达 CD44s，而非整倍体病例中 65%不表达或灶性弱表达。作者认为 CD44 的表达与肿瘤的分级相关，与肿瘤的非整倍相关。Magabhushan6
7、检测到 60%的原发 PCa 中度到强表达 CD44v,而只有 14%的转移PCa 弱表达 CD44，无中度到强表达病例，原发与转移 pPCa 中 CD44 表达有明显差异，并且发现 CD44 的表达与 Gleason 分级负相关。作者认为 CD44 的表达可作为 PCa 预后的指标；而癌转移的淋巴结中 12/14 例无表达 CD44，肿瘤的转移与 CD44 的表达有显着差异。 有趣的是 Zhang7检 测 16 例 PCa 组织。8/16 表达 CD44s,Gleason 记分高的病例 CD44 表达数多于 Gleason 记分少的病例。虽然作者亦认为 CD44 的表达与 Gleason 记
8、分相关，但 PCa 组织中 CD44 的表达是上调的。而 Jung8通过检测正常前列腺组、BPH 组、无转移 PCa 组及转移 PCa 组间 CD44s、CD44v6 的血浆浓度无区别，从而提出 CD44 不可作为疾病预后的指标。 3 CD44 与膀胱癌（BC） 研究表明正常膀胱组织表达 CD44s912，主要表达于上皮组织基质低层，基质细胞亦有表达9，11，并且 CD44v5、v69，11、CD44v8、v11、v1210、v212也表达于正常膀胱组织。而膀胱癌变时出现异常的 CD44 表达。Sugino9报导几乎所有的检测的膀胱乳头状瘤均表达 CD44s、CD44v 及 CD44v6，分布
9、于增生混乱的上皮细胞，深层基质的细胞巢无表达；而浸润性癌组织中，10/15 例CD44s 表达阴性，9/15 例 CD44s 及 CD44v 均阴性；乳头状瘤的 CD44smRNA 大量表达，而浸润性癌则较少表达或缺失。Iczkowski13用抗 CD44v6 单克隆抗体免疫组体发现膀胱小细胞癌 25/27 例无表达，2 例少于 10%的细胞弱表达，所有12 例低分化的 BC 组织中 50100%的细胞中等强度以上表达。相反地，Woodman10发现 19/19 例 BC 表面上皮细胞膜、胞浆强表达CD44s，CD44v7、CD44v11 亦同样表达，但密度低；CD44s，CD44v7、CD4
10、4v11的 mRNA 在 BC 中明显增强，而相应的正常膀胱上皮细胞无表达。Sgiyama11用 Westem blot 检测 BC 患者尿液中细胞溶解物 75%CD44 阳性，正常对照组无发现；免疫组化发现正常组织 CD44 主要表达于基低层，而肿瘤组织表达于基低层及表层细胞；相对于分化好、成熟的尿路上皮肿瘤细胞上调表达CD44s、CD44c6。 膀胱癌变时出现不同的 CD44 表达异常，许多学者都将之归于不同的基因异常活动，从而出现异常的蛋白表达911，虽然目前两者的确切机制仍未明确。有作者告介人们，要了解 CD44 的作用，必须了解其在细胞表面的动力学11。虽然现有的研究多数认为 CD4
11、4 的异常表达 BC 有关，但关于生物学行为及预后的报导极少。Lipponen14用免疫组化方法分析 173 例 BC 组织 CD44s、CD44v6的表达。结果发现非基低层肿瘤细胞的表达密度与肿瘤 TN 分类、S 期成分、有丝分裂指数、分级、肿瘤浸润淋巴细胞密度相关；而 CD44v6 表达密度与 DNA 倍体、S 期成份、有丝分裂指数负相关。基低层肿瘤细胞表达 CD44v6 t 分类、分级、乳头状状态、DNA 倍体、S 期成分、分裂指数相关；表达 CD44s 与生存率无关，非基低层及基低层肿瘤细胞表达 CD44v6 与生存率相关。CD44v6 的表达在肌层浸润肿瘤中与预后相关，而 CD44s
12、 在浅表肿瘤中与预后相关。但有 1 作者通过检测 BC 患者尿液标本中 CD44v212、CD44v515蛋白含量，认为 CD44 蛋白水平不能作为检测尿路恶性病的标志；况且 Muller12用免疫组化方法检测BC 组织 CD44v2 在浸润性及非浸润肿瘤中的表达无差异。 4 CD44 与肾、肾盂、输尿管癌 CD44 的表达与肾、肾盂、输尿管肿瘤关系虽然体内外都有研究，但报导不多，都认为与肿瘤相关。Koga16在实验中发现肾细胞癌细胞株 SN12c-MM3、SN12c-clone2、SN12c-clone8、SN12c 均表达 CD44，但其转移能力却不同。Hathom17发现经基因修饰后的肾
13、癌细胞 R11 相对于修饰前 CD44 表达下降，浸泣能力及转移能力亦均下降。Masuda18用免疫组化研究 62 例男性、26 例女性肾盂、输尿管移行上皮细胞癌组织中 CD44s、CD44v6、CD44v3 的蛋白表达，结果随着病理分期及组织分级的增加，CD44s、CD44v6 的表达显着下降，而CD44v3 则随着组织分级升高而下降；在少于 25% cD44s 阳性细胞的患者预后好，而 CD44v3、CD44v6 蛋白表达无预后价值。作者指出，CD44 变异体的表达与肿瘤的分化及进展密切相关，但并不是独立的指标。De alava19检测 58 例肾细胞癌并随访三年，发现，22/58 例肾癌
14、组织 CD44v6 至少表达在 1%的细胞上，10例 CD44v6 阴性的肾癌组织 RT-PCR 未能检测 到 CD44v6 的转录。CD44v6 主要表达在血管区。作者认为 CD44v6 的表达与核分级、诊断分期、肾癌切除后复发相关，但无估价预后的价值。Tokada20检测 25 例移行上皮癌组织发现 23/25 例肿瘤组织、1/11 例正常移行上皮只表达 CD44 变构体，作者认为检测 CD44 变构体不失为一种有用的预测称行上皮肿瘤的好方法。 参 考 文 献 1 Tavemor AS,et al.Immunogenetics,1993;37:474 2 Screnton GR,et al
15、.J Bio Chem,1993;268:12235 3 Gao AC,et al.Cancer,1997;57:846 4 Miyake H,et al.J Urol.1998;78:1461 5 Kallakury B,et al.Cance,1996;78:1461 6 Magabhushan M,et al.Am J Clin Pathol,1996;106:647 7 Zhang XH,et al.Br J Urol,1996;77:441 8 Jung K,et al.Eur J Cancer,1996;32A:627 9 Sugino T,et al.Am J Pathol,19
16、96;149?:873 10 Woodman AC,et al.Am J Pathol,1996;149:1519 11 Sugiyama M,et al.J Clin Pathol;Mol Pathol,1995;48:M142 12 Muller M,et al.Urol Res,1997;25:187 13 Iczkowski KA,et al.Histopathology,1998;32:322 14 Lipponen P,et al.J Pathol,1998;186:157 15 Lein M,et al.Oncology,1997;54:226 16 Koga H,et al.Eur Urol,1997;31:86 17 Hathom RW,et al.Cancer,1994;74:1904 18 Masuda M,et al.J Urol,1999;161:805 19 De Alava E
