医学论文-绝经前和围绝经期妇女乳腺癌的内分泌治疗进展作者：周力恒，陆劲松 邵志敏，沈镇宙【摘要】 在绝经前和围绝经期乳腺癌患者中，无论其淋巴结状态如何，卵巢去势辅助治疗均有利于患者的无病生存率及总生存率的改善药物性卵巢去势与手术或放疗卵巢去势疗效相当，可有效地取代传统去势方法对于激素敏感（ER/PR 阳性）的患者，药物性卵巢去势与 CMF 化疗方案等效，且与三苯氧胺联用可进一步提高疗效已有大规模前瞻性临床随机研究证据表明在常规的辅助治疗后加用药物性卵巢去势可以进一步改善预后 【关键词】 乳腺肿瘤Advances in Management of Pre-perimenopausal Patients with Breast CancerAbstract: Among the pre-perimenopausal women with breast cancer, regardless of lymph nodes status, ovarian ablation is benefit for the improvement of both disease-free survival (DFS) and overall survival (OS). Hormonal ablation is as effective as the traditional method of oophorectomy. The ablation of functioning ovaries has an effect on OS and DFS comparable to the three week intravenous CMF schedule in premenopausal breast cancer patients with receptor-positive. Tamoxifen does enhance the effect of treatment. There has been a large prospective clinical trial which indicates that combining hormonal ovarian ablation/suppression with the regular therapy of breast cancer can improve the prognosis.Key words: breast neoplasms; endocrine therapy; premenopaosal早期乳腺癌的治疗是以手术为主、其它治疗为辅的综合治疗，而合理的术后辅助治疗是提高乳腺癌治疗效果的有效途径。
自 1896 年 Beatson 报道 6 例晚期绝经前乳腺癌患者切除卵巢后原发肿瘤缩小开创了内分泌治疗手段至今，尤其是近年来，内分泌治疗在乳腺癌的治疗领域取得了一系列的重要进展，其中对于绝经前和围绝经期患者的卵巢去势治疗仍然是现代乳腺癌内分泌治疗的重要手段之一，而卵巢去势也经历了由经典的手术去势和放疗去势,发展到目前药物治疗导致有效停经的卵巢去势阶段相对于前者，药物性去势因其对卵巢功能抑制的高效性和可逆性而具有较高的接受程度，从而在绝经前雌/孕激素受体阳性患者中，使得对卵巢抑制的效果评价进入大规模前瞻性研究的现代循证医学阶段成为现实，并取得了一定的进展1 经典卵巢去势方式在乳腺癌辅助治疗中作用在未应用化疗患者中的临床试验表明卵巢去势（OA）对于乳腺癌的治疗效果明显在辅助治疗研究中，EBCTCG 总结了 13 个始于 1980 年前的临床试验[1]，采用外科手术或放疗的方法行卵巢去势，除一项含 143 例患者的小型试验记录无法收集外，其余的 12 个包含了 3 456 名妇女，占入组人数的 96％试验结果显示在全组范围内 OA 治疗可以改善 50 岁以下患者的预后（15 年 RFS 和 OS分别为 45% vs. 39%，P＝0.007；52.4%vs. 46.1%，P＝0.001）。
在淋巴结阴性组，OA 组的 5 年、10 年、15 年的无复发生存率（RFS）和总生存率(OS) 均分别高于对照组（84.0％ vs. 82.5%、80.3％ vs.73.6％和 75.4％ vs. 66.5％；以及 88.7% vs. 88.6％、82.8％ vs. 78.7％和 76.6％ vs. 70.9％）；在淋巴结阳性组中，OA 组的 5 年、10 年、15 年的 RFS 及 OS 同样均分别高于对照组(51.8％ vs. 38.6％、44.1% vs. 30.6％和 37.4％ vs. 24.0％；以及61.3％ vs. 52.2％、48.3％ vs. 38.3％及 41.7％ vs. 29.2%)，两者都有显着性统计学意义在无化疗组中 OA 组 RFS 较对照组相对提高25％（P=0.0005），OS 较对照组高 24％；在以 CMF 为主的化疗亚组中，OA 组较对照组相对提高 10％的 RFS，和 8％的 OS，但均无统计学差异（P>0.1）可见，对于绝经前乳腺癌患者，无论其淋巴结状态如何，卵巢去势都有利于改善患者的无病生存率(DFS)及总生存率，但在已接受辅助化疗的患者中 OA 仅表现出有利的趋势，可能由于病例数较少，尚需进一步临床研究。
2 药物性卵巢去势疗效与传统的手术或放疗方式的卵巢去势比较药物性卵巢去势的效果如何？Blamey 等[2]进行了戈舍瑞林（goserelin）在绝经前及围绝经期晚期乳腺癌中疗效研究，共总结了 29 个小规模 Ⅱ期临床试验 (228 例)，结果完全缓解（CR）或部分缓解（PR）为 36.4%，中位缓解时间为 44 周，中位进展时间为 22 周；且患者应用戈舍瑞林耐受良好，没有因药物副反应而退出试验者而化疗治疗晚期乳腺癌的中位缓解期基本为 5~6 个月，可见戈舍瑞林对于治疗晚期乳腺癌，尤其在中位缓解期等方面具有一定的优势药物性卵巢去势与传统的手术和放疗相比效果如何？这方面的研究主要局限在晚期乳腺癌患者中Taylor 等[3]及 Boccardo 等[4]进行了戈舍瑞林与手术卵巢切除相比较的前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究，前者的试验中戈舍瑞林组的客观缓解率和中位生存期分别为 31％和 37 个月，卵巢切除组分别为 27％和33 个月（HR＝0.80，95％CI：0.53~1.20）Boccardo 试验中手术卵巢切除组的客观缓解率为 46.6％（95％CI：21.2~72.9），戈舍瑞林组为27.2％±18.6%，而戈舍瑞林联用三苯氧胺（tamoxifen）组的缓解率为45％±21.8%。
结果显示：在绝经前 ER 阳性或不详的晚期乳腺癌中，戈舍瑞林治疗取得的药物性卵巢去势与手术去势的疗效相当，可有效取代传统的卵巢去势方式除此之外，在绝经前晚期乳腺癌中还发现药物性卵巢去势与三苯氧胺的联合应用能进一步提高治疗效果Klijn 等[5]对绝经前乳腺癌妇女进行戈舍瑞林、三苯氧胺或联合治疗进行比较，结果提示两者联合使用的完全缓解/部分缓解率为 48％，要高于单独使用 LHRHa (34%) 或三苯氧胺（28％）联合用药的总生存率为 3.7 年，也高于单独使用 LHRHa（2.5 年）或三苯氧胺（2.9 年）Klijn 所做的 Meta 分析共包含了 4 个临床试验 506 位绝经前乳腺癌患者，中位随访 6.8 年，结果同样提示两者联合使用的无进展生存率（HR＝0.70，P＝0.0003）以及总生存率（HR＝0.78，P＝0.02）均优于单药使用[6]3 卵巢去势在早期乳腺癌中与化疗的比较第一个在乳腺癌患者中直接比较辅助化疗与卵巢切除疗效的临床试验由Scottish-Guys 等[7]于 1993 年报道，他们在 10 年间入组了 332 例绝经前淋巴结阳性乳腺癌患者，在术后随机给予卵巢切除或 CMF 方案化疗，经最长 12 年的随访，发现两者在复发率和总生存率等方面均无显着性统计学差异；270 例（81％）原发肿瘤进行了 ER 检测，发现 ER 状态和疗效有显着的相关性，ER 在20fmols/mg 或以上的患者卵巢切除后明显改善生存率，CMF 化疗则对 ER 含量小于 20fmols/mg 的患者有利。
同样，通过 Ejlertsen B 等[8]对 358 例绝经前淋巴结阳性、激素受体阳性的乳癌患者进行随访，发现放射卵巢去势与 CMF 化疗9 个疗程相比有相同的 DFS（0.99，95%CI：0.81~1.22；随访 8.5 年）及OS（1.11，95%CI：0.88~1.42；随访 10.5 年)药物去势以其有效性和无创性使患者更容易接受，也使绝经前乳腺癌的内分泌治疗能够更广泛的运用，这使得人们能进一步比较卵巢去势与化疗，探索两者间的配合，如联合或续贯能否更加提高疗效Schmid 等[9]对绝经前 ER 阳性或未知、淋巴结阳性早期乳腺癌患者进行研究，评价亮丙瑞林（leuprorelin）与标准 CMF 治疗的疗效一组随机接受 2 年的药物性卵巢去势（亮丙瑞林 11.25mg，皮下注射，q3w），对照组接受 6 个疗程的 CMF 化疗（500/40/600mg/m2，d1、d8，q4w），227 例患者进入中间分析（亮丙瑞林组 110 例，CMF 组 117 例）2 年随访结果显示两组间 RFS 和 OS 均无显着性差异，CMF 组血雌激素水平降低和月经改变不如亮丙瑞林组显着据此他们认为绝经前对激素敏感、淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，采用亮丙瑞林进行药物性卵巢去势与标准化疗方案等效。
为进一步比较药物卵巢去势与化疗的疗效，IBCSG 进行了 ZEBRA，即“戈舍瑞林在早期乳腺癌中治疗”的大型前瞻性随机临床试验，包括 15 个国家 102 个中心 1 640 例患者，入选标准为手术后绝经前/围绝经期、淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，且年龄在 50 岁以下，随机 1∶1 分为戈舍瑞林组（3.6mg，q28d，共2 年，n＝817）和 CMF 化疗组（q28d× 6 周期，n＝823）在中位随访时间为6 年时进行的首次分析表明，在 ER 阳性的患者中(74%)，戈舍瑞林组与 CMF 组具有相似的 DFS（HR=1.05，95%CI：0.88~1.24，P=0.597）和相似的总生存率（HR=0.94，95%CI：0.75~1.18，P=0.622）在 ER 阴性患者中(19%)，戈舍瑞林组的 DFS 低于 CMF 组（HR=1.83，95%CI：1.33~2.52，P=0.0001）；OS 也低于 CMF 组（HR=1.64，95%CI：1.13~2.39，P=0.009）该研究中位随访 7.3 年的最新分析显示了同样的结果[10]，提示戈舍瑞林诱导 2 年卵巢去势的疗效等于常规 CMF 方案的化疗[11]。
戈舍瑞林组在治疗 6 个月后有超过 95％的病人治疗时停经，停药后大多数病人能够恢复月经，只有 22.6%的患者持久闭经；而CMF 组仅有 58.6%的患者停经，但停药后有 76.9％的患者永久闭经[12]；同时ZEBRA 系列研究提示采用药物性卵巢去势治疗组在治疗的前 6 个月内生存质量的各项指标优于化疗组[13]因此他们认为在绝经期或者围绝经期、ER 阳性、淋巴结阳性的患者采用药物性去势可能是常规 CMF 化疗的有效替代方案此后GABG Ⅳ-A-93 试验经过 4.9 年的随访，还证实了戈舍瑞林在淋巴结阴性、激素受体阳性的乳癌患者中与 CMF 化疗 3 程方案疗效相同（HR＝0.79，95％CI：0.54~1.14；P＝0.19）[14]在晚期乳腺癌中卵巢去势合用三苯氧胺的疗效好于单纯的去势治疗，那么在辅助治疗中去势治疗合用三苯氧胺与单纯的化疗相比疗效如何？ABCSG05 试验将 1 034 例对激素治疗敏感的患者随机分成内分泌治疗组和化疗组进行试验，前。