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1、临床医学论文-氟尿嘧啶磁性微球的制备及对人胰腺癌细胞的抑制作用作者：孙诚谊 喻超 刘建刚 王玉芝 钱志勇 【摘要】 目的 研究 5 氟尿嘧啶磁性白蛋白微球(5fluorouracil magnetic albumin microspheres，5FUMAMS) 的制备及其联合恒定外磁场体外对人胰腺癌 PC3 细胞的生长抑制作用。方法 乳化热固化技术制备5FUMAMS 并检测其理化性质，MTT 比色分析法观察 5FUMAMS 联合恒定磁场体外对人胰腺癌细胞的抑制作用。结果 5FUMAMS 平均粒径为 2001000 nm，呈球形，磁响应性良好，载药量为每毫克微球含 5FU 50g；单纯磁场组和各
2、种浓度的空白 MAMS 对肿瘤生长无影响；相应药物浓度的 5FUMAMS与 5FU 抑制率(inhibition ratio，IR)相似，差异无统计学意义(P0.05)；相应药物浓度的 5FUMAMS 联合恒定外磁场与单纯的 5FUMAMS 和游离5FU 相比，IR 明显提高，差异有统计学意义(P0.05). Compared with pure 5FUMAMS and free 5FU, IR was significantly increased after 5FUMAMS was combined with constant external magnetic fields (P50%时
3、表示该药物敏感。1.2.6 实验观察：培养过程中，倒置显微镜下观察各组肿瘤细胞形态学变化。1.3 统计学分析采用 SPSS 10.0 软件包进行统计学处理，数据以s 表示，组间差异进行t 检验。P0.05，与 B 组比较2.2 胰腺癌 PC3 细胞生长抑制率的检测2.2.1 实验观察：培养 24 h 后，显微镜下见各组肿瘤细胞完全贴壁，生长良好，折旋光性好。当加入药物培养 72 h 后，D 组细胞和对照组细胞贴满孔底，生长良好，形态正常，折旋光性好；其它组细胞形态及数量差异大：B 组和 C 组随着药物浓度的增高，贴壁细胞数量变少，悬浮死细胞增多，形态异常，折旋光性差；A 组随着药物浓度的增高，
4、贴壁细胞数量明显变少，单个或融和成团生长，悬浮死细胞很多，形态极不规则，折旋光性很差。2.2.2 各种药物浓度对细胞的抑制作用：(1)D 组不含化疗药物，E 组为单纯磁场组，对肿瘤细胞均没有抑制作用。(2)从 A、B、C 组可知，IR 随着药物浓度的加大而增强。(3)在 5FU 浓度为 20.0 mg/L 时，B 组和 C 组的 IR 分别为 57.7%和 59.6%，IR50%，药物敏感。两组在相应浓度下的 IR 相似，差异无统计学意义(P0.05)。(4)在含 5FU 浓度为 10.0 mg/L 时，IR 为60%，IR50%，药物敏感，IR 与其它两组比较，差异有统计学意义(P0.05)
5、，见表 1。3 讨论目前，磁靶向载药微球多处于实验阶段。有研究表明，应用磁性微球能使有效药物的化疗指数提高 10100 倍3，其原因可能是：(1)磁性药物微球有缓释作用，可以相应的耐受较高的药物剂量。(2)合适的磁场强度和梯度下，磁性微球大量聚集使血流减缓，从而提高了颗粒的滞留，有可能使更多的载体发生血管外渗出，微球则起到了血管外药物贮存站的作用。(3)更多的磁性微球制剂从肿瘤组织的血管内皮中渗出，释放药物，使其在细胞或亚细胞水平发挥药理作用。(4)磁性药物微球在正常组织中的浓度大大减少，减少了对正常组织细胞的损伤4。但磁靶向治疗肿瘤的研究热点一直局限于网状内皮系统丰富且位置相对表浅易于加磁场
6、的肿瘤，如肝癌、肺癌、乳腺癌等离体表较近的肿瘤。据笔者检索，至今尚未见国内外有将其应用于胰腺肿瘤的研究报道，其主要原因可能是由于：(1)磁靶向载药微球因容易被巨噬细胞吞噬，被动靶向于富含巨噬细胞的器官如肝、脾，相对而言胰腺因缺乏巨噬吞噬系统，故缺乏被动靶向功能。(2)胰腺位置深，很难选择合适的实验动物，常用的实验动物鼠、兔胰腺体积较小且不集中，分散存在，且体内外均难以施加磁场实现磁靶向治疗等原因阻碍了磁靶向载药微球应用于治疗胰腺癌的研究。从本实验结果可知，单纯白蛋白微球和磁场体外对胰腺癌 PC3 细胞生长无影响，白蛋白微球可以作为肿瘤化疗药 5FU 的安全载体，载药 MAMS 和5FU 有相似
7、的抑瘤效应；5FUMAMS 联合磁场能明显提高化疗药物的抑瘤效果。其机理可能是由于磁场对细胞膜有穿透作用，肿瘤细胞在磁场作用下，膜表面的带电离子由于受到洛仑兹力影响，其运动轨迹被约束，导致了肿瘤细胞膜上的电子和离子不能正常运动和传递，引起了肿瘤细胞膜微观结构的变化，从而影响了细胞膜的通透性和有序性 5。这就为化疗药物分子更快、更多穿透细胞膜提供了条件，这可能是磁场与磁性化疗药物协同作用提高其抑制肿瘤细胞生长作用的原因之一。【参考文献】1 Yamaue H, Tani M, Onishi H, et al. Locoregional chemotherapy for patients with
8、pancreatic cancer intrarterial adjuvant chemotherapy after pancreatectomy with portal vein resection. Pancreas,2002,25(4):366-372.2 Hfeli UO, Pauer GJ. In vitro and in vivo toxicity of magnetic microspheres. Journal of Magnetism and Magnetic Materials,1999,194(1):76-82.3 Alexiou C, Arnold W, Klein RJ, et al. Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting. Cancer Res,2000,60(23):6641-6648.4 Lubbe AS, Alexiou C, Bergemann C. Clinnical applications of magnetic targeting. J Surg Res,2001,95(5):200-206.5 张静，孙润广，齐浩，等.脂肪酸甲胺铂配合物的结构表征及磁场对其抗癌活性的影响.化学学报，2000，58(6)：704-712.
