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1、临床医学论文-氟伐他汀对老年动脉粥样硬化所致肾动脉狭窄的临床疗效观察作者：程金波，马西宽，房月明，劳家珩，郭军凌，饶樟林【摘要】 目的 观察氟伐他汀对老年肾动脉粥样硬化所致肾动脉狭窄（ARAS）的治疗作用及其抗炎机制。方法 将在我院门诊及住院的 54 例老年 ARAS 患者，随机分为治疗组及对照组，对照组给予常规降压治疗，治疗组每晚加服氟伐他汀 40 mg。比较两组治疗前及治疗后尿蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、C 反应蛋白（CRP ）及肾脏血管多普勒超声中肾动脉收缩期峰值速度（PSV）、肾动脉血流加速度时间（AT），肾动脉峰值流速与肾动脉开口处腹主动脉流速之比（RAR）等指标。结果
2、 观察期间，两组上述指标均呈下降趋势，治疗组UAER，PSV，AT，RAR 下降较对照组明显（P005，P001），治疗组 CRP下降明显（P005，P001），对照组 CRP 变化不明显（P005 ）。而且在两组血脂正常的老年 ARAS 所致肾动脉狭窄的患者进行比较分析也得出类似结果。结论 氟伐他汀因降低 CRP 的致炎效应而改善肾动脉狭窄，且不依赖氟伐他汀的降血脂作用。 【关键词】 肾动脉粥样硬化；氟伐他汀；C 反应蛋白；多普勒超声Abstract： Objective To investigate the curative effects of fluvastin on atherosc
3、lerotic renal artery stenosis (ARAS) and its antiinflammation mechanism. Methods A total of 54 patients with ARAS were divided into two groups at random, i.e. control group (n=27) and treatment group (n=27). The control group received conventional therapy, while the treatment group was given oral fl
4、uvastin (40 microgram) every night. Then, their UA excretion rate (UAER), serum creatinine (Scr) and Creaction protein (CRP) were measured three, six and nine months later, respectively, as well as PSV, AT and RAR. Results Factors such as UAER, Scr, PSV, AT and RAR decreased more significantly and q
5、uickly in the treatment group than in the control group (P0.05, or P0.01). CRP decreased significantly in the treatment group, while no significant decrease was found in the control group according to nine months followup. Furthermore, similar results were also obtained in those with ARAS with norma
6、l blood lipid level when further analysis was done.Conclusion Fluvastin can meliorate microalbuminuria and inprove renal function by its antiinflammation effect via decreasing CRP, which is independent of its lowering lipid effect.Key words： atherosclerotic renal artery stenosis; fluvaatian; Creacti
7、ve protein; Doppler ultrasound动脉粥样硬化性肾动脉狭窄（atherosclerotic renal artery stenosis，ARAS）常发生于老年人，ARAS 可以引起两种非常重要的疾病，即肾血管性高血压和缺血性肾病。ARAS 和高血压、缺血性肾病的关系是非常复杂的1；高血压和缺血性肾病是导致终末期肾病的重要原因，终末期肾病可占老年高血压患者的 10%40%，纠正 ARAS，部分病例不仅能纠正高血压，而且能保护受损的肾功能，使 ARAS 成为少有的老年人高血压和慢性肾功能不全的可治性病因之一2。本研究主要探讨在常规降压的基础上给予氟伐他汀对老年ARAS 所
8、致肾动脉狭窄的影响及其机制。1 资料和方法11 一般资料收集 2001 年 2 月2004 年 12 月门诊及住院的经多普勒超声检查及肾动脉造影发现的 54 名诊断为动脉粥样硬化所致肾动脉狭窄老年患者，年龄 6276 岁，排除（1）对本药过敏者。（2）活动性肝病患者。（3）无法解释的血清氨基转移酶持续升高者。（4）严重肾功能不全者血肌酐（Scr）260 mol/L，肌酐清除率30 ml/min。（5）过度肥胖及不能配合行血管超声检查者。（6）肾动脉重度狭窄（86%）者。以上患者均合并高血压及肾功能减退。 患者按随机化分别选入治疗组 27 例（男 18 例，女 9 例）和对照组 27 例（男 1
9、7 例，女 10 例）。12 治疗方法 纳入观察的患者均应用长效钙离子拮抗剂控制血压（拜心同，德国拜尔制药有限公司），使血压控制在 90140/7085 mmHg（1 mmHg=0133 kPa），治疗组每晚加服 40 mg 氟伐他汀（来适可，诺华制药有限公司）。13 观察指标 分别于治疗前及治疗后 3，6，9 个月检测收缩压、舒张压，UAER，Scr，CRP，肝功能、血脂和血常规等生化指标并观察药物的副作用；同时采用美国 ATL HDL 5000 型彩色多普勒超声仪，探头频率 25 MHz，空腹 8 h 后二维超声观察肾脏大小形态，彩色多普勒观察肾动脉主干及走行，并将其分为近端、中段、肾门处
10、，测量并记录收缩期峰值流速肾动脉收缩期峰值速度（PSV）、肾动脉血流加速度时间（AT），并测量肾动脉峰值流速与肾动脉开口处腹主动脉流速之比（RAR）。14 将观察期间无法随访或不能按要求服药导致资料不全者剔除，计量数据采用s，治疗前后用配对 t 检验，组间利用 F 检验，P005 差异有显着性。2 结果整个观察期间，对照组发生 3 支肾动脉完全狭窄，治疗组未出现。21 对血压的影响 经治疗后患者血压情况保持相对稳定，两组治疗前及治疗后比较均无显着性差异（P005 ），但治疗组在药物剂量及服药次数与对照组比较，似有减少趋势。22 对 UAER，Scr 和 CRP 的影响 见表 1。表 1 氟伐他
11、汀治疗组与对照组治疗前后 UAER，Scr，CRP 改变的比较（略） 经治疗 3 个月后，治疗组 UAER，CRP，明显下降（P005），而对照组下降不明显（P 005），两组间比较差异有显着意义（P005），两组的Scr 均无明显变化（P005 ）； 6 个月后，治疗组 UAER，CRP，Scr 明显下降（P005 ），而对照组除 UAER 下降明显外，CRP，Scr 无明显下降（P005），两组间比较差异有显着意义（P005 ）；9 个月后，两组UAER，CRP，Scr 明显下降（P005），但两组间比较差异仍有显着意义（P005）；表明积极控制血压对蛋白尿有作用，加用氟伐他汀后，降蛋白尿
12、的作用起效更快，效果明显。且通过对 CRP 干预作用及抗炎作用的差异，尽管通过良好控制血压能对肾功能起到一定的保护作用，伴随者氟伐他汀效应的加强及累积，治疗组对肾功能的保护作用体现的更快，效果更明显。23 对 PSV（cm/s），AT（s），RAR 的影响 见表 2（治疗组 27 例，35 支狭窄肾动脉，对照组 27 例 32 支狭窄肾动脉）。表 2 氟伐他汀治疗组治疗前后收缩期峰值流速、收缩期肾动脉和主动脉内径比值等指标的比较（略）治疗 3 个月后，两组多普勒肾动脉肾血流诸指标呈下降趋势，但治疗组明显下降（P005 ），而对照组下降不明显（P005），两组间比较差异有显着意义（P0.05）；
13、整个观察过程中，两组多普勒肾动脉肾血流指标均呈下降趋势，至 9 个月时，对照组同治疗前比较，呈明显差异（P005），整体水平接近于治疗组 3 个月水平（P005）。但两组间比较差异仍有显着意义（P005 ）；结合肾动脉彩超肾血流的临床意义，表明经良好控制血压后，可在一定程度缓解肾动脉狭窄程度，且加用氟伐他汀后，通过其抗炎效应能加强这一过程。24 血脂正常的 ARAS 患者前后各指标比较 对两组血脂正常的 ARAS 患者各项指标进行比较分析得出类似的结果，同组中血脂正常者各指标变化与血脂异常者比较，未见明显差异（P005），血脂正常者与本组整体各项指标比较亦未见明显差异（P 005）。25 副作
14、用 治疗组 6 例出现肝功能异常，对照组 2 例出现肝功能异常，经保肝治疗后恢复正常。治疗组的肌酶谱观察未见异常。3 讨论近年来，越来越多的证据表明，动脉粥样硬化是血管的一种慢性炎症过程3，炎症在动脉粥样硬化的发生与发展过程中均起到重要作用，局部和非局部的炎症都能促进动脉粥样硬化的发生与发展。肾动脉粥样硬化是引起肾动脉狭窄（RAS）的最常见原因，可占所有 RAS 病因的 65%70%，在老年人群中甚至可占 RAS 病因的 90%，且多为弥漫性动脉粥样硬化的全身表现之一，40%50%的ARAS 患者肾动脉进行性狭窄，甚至完全闭塞4。他汀类药物通过改善内皮细胞的合成与分泌功能，减少斑块内的炎症细胞
15、浸润，抑制炎症反应。抑制血小板集聚等途径在防治动脉粥样硬化作用中扮演着重要角色，目前的研究多表明上述作用可不依他汀类药物赖调脂作用。他汀类药物对冠心病的一级预防和二级预防作用，经 4S（北欧辛伐他汀生存报告）、CARE（胆固醇与冠心病复发事件研究）、LIPID（普伐他汀对冠心病长期干预研究）及 WOS（西英格兰冠心病一级预防研究所）证实。而国内亦有关他汀类药物干预颈动脉血管动脉粥样硬化的临床观察5。但国内目前尚未见他汀类药物对肾动脉粥样硬化所致肾动脉狭窄的临床报道。CRP 在动脉粥样硬化过程中不但扮演着炎症标志物的角色，同时通过诱导补体生成、调节内皮细胞 NOS 的表达、参与 LDL 氧化及上
16、调黏附分子基因表达在动脉粥样硬化的发生及发展过程中起着重要的促炎效应，因此CRP 水平不仅可作为预测 AS 发生和发展，也可作为药物治疗效果的监测的重要指标之一6。本实验通过连续 9 个月的观察，氟伐他汀对动脉粥样硬化所致肾动脉狭窄的血 CRP 的升高有明显的抑制作用，结合对肾动脉狭窄患者 24 h 微量蛋白尿及肌酐水平，可推测氟伐他汀通过拮抗 CRP 的促炎效应，降低血管炎症反应，改善血管修复，逆转血管重构，减轻肾动脉狭窄，保护肾功能，通过本实验肾动脉多普勒超声连续观察亦证实氟伐他汀上述效应。本研究也表明上述作用可不依他汀类药物赖调脂作用。Slavros 提出肾动脉狭窄（内径狭窄60%）标准7：（1）狭窄处肾动脉呈花色血流信号，峰值速度 180 cm/s（PSV）。（2）肾动
