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1、肺淋巴管腺肌瘤病,Lymphangioleiomyomatosis （PLAM）,定义,PLAM是以肺淋巴管、小气道和小血管及其周围的平滑肌细胞弥漫性异常增生为特征,引起肺淋巴管、细支气管及小血管狭窄或阻塞,导致肺功能障碍的弥漫性肺间质疾病。,流行病学,此病最早于1937年由Bur-rel及Ross首先报道。Cornog和Enterline在1966年将本病正式命名为“淋巴管肌瘤病”。 1937-2002年间，国内外文献报道不足400例，国内至2003年文献报道有病理证实的只有16例。通常只发生于育龄妇女，发病率约每百万人0.029-1。70%在20岁到40岁间发病，极少数在50岁后发病。自然
2、病程中位数为8-10年，自出现症状到死亡平均病程为8.5年。,病因,本病的发病原因不明,发病年龄都处于女性体内雌激素水平较高的生理阶段，即闭经前、怀孕期或服用雌激素期间，所以普遍认为PLAM是一种雌激素相关性疾病。,发病机制,PLAM是一种罕见疾病，目前文献中已将PLAM归入血管周上皮样细胞（perivascularepitheliodcell,PEC）相关的病变家族中，它常伴有结节硬化症和肾血管平滑肌脂肪瘤，国内报道13例均未发现伴发疾病。分子生物学表现为结节硬化症TSC2等位基因的缺失。,发病机制,PEC位于毛细血管附近，与动、静脉的血管平滑肌细胞相延续，有许多独特的胞质突起包绕在毛细血管
3、周围，它来源于迁徙到微血管外壁的具多潜能间叶细胞，能转化为平滑肌细胞、脂肪细胞和吞噬细胞。PEC免疫表型为黑色素瘤相关抗原HMB45、Melanoma(gp100)、Melana以及肌源性抗原actin、SMA、Vim阳性。电镜下细胞内有成束的微丝、糖原、发育好的粗面内质网，大量线粒体，不连续的基膜，类似黑色素小体的结构及致密颗粒。PLAM除具有PEC特征，还有异常平滑肌细胞ER、PR阳性。,发病机制,有文献报道，PLAM病人在发病和治疗中脑膜瘤患病率较高，孕酮能导致脑膜瘤细胞有丝分裂增加，促使脑膜瘤发生，推测雌、孕激素可能是PLAM发病相关因素。因此，可以认为PLAM是肺部肿瘤性疾病，肿瘤细
4、胞为异常增生的平滑肌细胞，并具有产生黑色素的特殊分化能力。,病理,本病在大体病理标本上呈两肺弥漫的大小不等的含气小囊,囊腔之间肺组织相对正常。其主要特征为:肺支气管及细支气管、肺泡间隔、肺小血管、淋巴管及胸膜的平滑肌进行性不规则增生,引起局部管腔部分或全部狭窄,阻塞,从而引起一系列继发性病理改变: 细支气管活瓣性阻塞,导致空气潴留,肺过度膨胀,容积增加,肺泡扩大融合呈囊腔,胸膜下过度膨胀的肺泡囊腔壁破裂可引起自发性气胸;,病理,肺小静脉阻塞则可引起血循环不畅,腔内淤血扩张,破裂出血,可致肺水肿,肺出血及含铁血黄素沉积; 淋巴管或胸导管阻塞可引起淋巴回流障碍,造成淋巴管扩张,甚至淋巴管破裂而致乳
5、糜胸,腹水; 平滑肌的增生和淋巴管的扩张,可导致小叶间隔增厚,两肺弥漫性浸润。,病理,PLAM的镜下特点为肺间质中梭性或上皮样平滑肌细胞异常增生，围绕淋巴管和小静脉，导致终末小气道和肺泡囊性变和破裂、淋巴管扩张和淋巴液淤滞、血管破裂和含铁血黄素沉淀。作为PLAM常见的肺外表现，肾血管平滑肌脂肪瘤、淋巴结病、肺外淋巴管平滑肌瘤的共同组织学特点同肺内病理改变基本一致。增殖活跃的上皮样平滑肌细胞的特异标记是免疫组化人类黑色素瘤单克隆抗体阳性，但并非所有均呈阳性，提示上皮样平滑肌细胞具有表型异质性。,临床表现,PLAM的临床表现分为肺内和肺外表现。Johnson和Tattersfield汇总分析了9篇
6、关于PLAM的临床报道，结果显示PLAM患者常见的肺内表现依次是呼吸困难（87%）、气胸（65%）、咳嗽（51%）、胸痛（34%）、乳糜胸（28%）、咯血（22%）。胡红等分析了国内16例PLAM患者的临床资料，结果也显示最常见的肺内表现是呼吸困难（94%）、咯血（62%）、咳嗽（44%）、气胸（44%）、乳糜胸（44%）、胸闷（44%）等。可见我国PLAM患者咯血更多见，自发性气胸也较常见，考虑这与患者在确诊前病程较长、病情较重有关。,临床表现,PLAM的肺外表现主要包括血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma)、淋巴结瘤、肺外淋巴管平滑肌瘤（lymphangioleiomyoma)。
7、血管平滑肌脂肪瘤最常见位于肾脏。淋巴结病多表现为腹膜后和盆腔淋巴结肿大。肺外淋巴管平滑肌瘤多表现为腹膜后或盆腔肿物。由于PLAM患者的肺外症状轻，如果不经腹部、盆腔超声或CT检查，往往不能及时发现。所以当临床怀疑PLAM时，应常规进行腹部和盆腔CT扫描，以全面掌握患者的发病状况。 这提示我们当怀疑肺外淋巴管平滑肌瘤病时，即使患者肺内症状不典型或肺部X线检查正常，都应进行胸部高分辨CT检查或长期随访，及早发现肺内病变。,诊断,PLAM确诊依靠肺组织活检，包括经支气管肺活检、胸腔镜下肺活检、开胸肺活检。若肺外部位包括肾脏、淋巴结、腹腔或盆腔肿物等活检阳性也可确诊。 有学者认为，即使没有肺活检标本，
8、当患者具备典型症状和PLAM自然病程呈进行性恶化，最终导致患者呼吸衰竭和死亡。胸部高分辨CT表现，并合并肾血管平滑肌脂肪瘤，即可明确PLAM诊断。,诊断,由于平滑肌在支气管、血管、淋巴管周围的异常增生，造成气道阻塞，PLAM患者的肺功能异常出现较早。通常表现为阻塞性通气功能障碍和弥散功能障碍，可有FEV1%，FEV1/FVC及DLCO下降，TLC及RV增加。 胸部X线摄片可反映本病的病理变化，绝大多数病理的X线表现为两肺弥漫性网状、网状结节状、粟粒状、蜂窝状或囊状改变。这些表现可合并存在，也可以单一形式存在。另外，可表现为反复发作的自发性气胸及胸腔积液等。还有少数轻型患者胸部X线表现正常。,诊
9、断,CT检查对于明确早期病变的性质及范围具有重要价值。胸部CT的主要表现为两侧囊性气隙，轻者直径0.5cm，当肺实质受累达80%以上时，囊肿直径可1.0cm，最大可达60cm、但一般多较小或中等大小。囊壁厚薄不等，从几乎不可辨认至40mm，大多数2.0mm。囊肿多呈圆形、也可呈多边形或不规则形。周围有正常肺组织环绕，囊壁互相临近，但极少融合。另外，CT还可表现为斑点状，边缘模糊的高密度区、间隔线、纵隔肿大淋巴结、胸腔积液和少量心包积液等。,诊断,HRCT表现与病理所见一致，呈特征性的两肺广泛薄壁的分布均匀的囊状影。囊状影直径0.2-2cm不等，少数可达3-6cm。囊壁薄且均匀，多在1-2mm，
10、少数可达4mm。囊状影呈两肺弥漫均匀分布，无明显纤维化或结节状影，具有特征性。囊状影呈弥漫性分布，无区域分布差异，同时肺淋巴管平滑肌瘤病不伴肺内结节影，小叶间隙增厚或肺结构变形扭曲改变。上述这些特征均是与其他肺疾病相鉴别的有力根据。,鉴别诊断,肺内呈多发状阴影的还可见于末期肺间质纤维化，支气管扩张，肺组织细胞增生症X和小叶中央型肺气肿。末期肺间质纤维化呈广泛蜂窝状影，其囊状影呈厚壁，形状不规则，多呈灶性分布，且以两下肺胸膜下分布为主，同时并肺内小叶间隔增厚及肺结构扭曲，所有这些表现与肺淋巴管平滑肌瘤病的CT和HRCT表现有明显不同，容易鉴别。,鉴别诊断,支气管扩张：支气管扩张可呈囊状影，但其通
11、常沿支气管树分布，囊壁较厚，且肺外围囊状影可见气液平面，这些表现明显区别于肺淋巴管肌瘤病。 肺组织细胞增生症X：在大多数病人的HRCT上呈囊状影同时有多发结节状影，容易鉴别，但如病人是生育期女性且仅表现为囊状影时鉴别比较困难，但其囊状影形态多变，常可呈分叶状或奇怪形态，而且在分布上有明显的中上肺分布倾向，而肺底和肋膈角区相对正常或明显轻于中肺野，另外无乳糜胸水，这些表现均有助于肺组织细胞增生症X的诊断。,鉴别诊断,小叶中央型肺气肿：早期的小叶中央型肺气肿在HRCT上可呈多发小的圆形低密度区，但无明确囊壁，且分布不均匀，虽然较大肺大泡可有壁，但多见于肺边缘，另外小叶中央型肺气肿由于低密度区在肺小
12、叶中央，因此其低密度区之中可见肺血管影，即小叶中央动脉，而肺淋巴管平滑肌瘤的囊状影有明确均匀的薄壁，分布均匀，血管影位于囊状影边缘，另外结合发病年龄，性别等临床因素均有助鉴别。 纤维肺泡炎和终末期间质纤维化（蜂窝肺）其囊性气腔直径为1-2.5mm，分布多不规则，壁较厚且伴有不规则小叶间隔增厚，此外尚有肺容积缩小，支气管扩张和结构明显变形，外周胸膜下改变明显。,鉴别诊断,神经纤维瘤病：此病亦可见囊状气腔，但其分布与PLAM不同，囊状气腔位于肺尖部伴基底线纹理增强。 肺嗜酸性肉芽肿：肺部CT表现与PLAM相似，亦为多发性薄壁囊肿，但很少伴有淋巴结肿大，肺间质呈结节状，网状改变，且结节和囊性病变多位
13、于两肺上叶。 结节性硬化症：是一种全身性疾病，当它侵犯肺时，与PLAM在影像上病理上有共同之处。有文献报道它可与PLAM并存，亦有人认为PLAM是结节性硬化症的一种顿挫型。两者肺部表现临床症状均相似，但有作者认为系两种不同的疾病，而从影像学上无法区别，结节性硬化症主要累及血管平滑肌而极少侵犯淋巴管和淋巴结，因此，乳糜胸罕见。此外本病有遗传倾向，肺外多器官病变。,治疗,PLAM是一种雌激素相关性肿瘤，具有恶性生物学行为，治疗常采用： 拮抗雌激素药物安宫黄体酮或三苯氧胺：能减轻症状，减慢病程进展速度，可使自然病程有所延长。 双侧卵巢切除术：作为对黄体酮无效的二线治疗。 肺移植：是晚期PLAM患者最
14、后有价值的治疗。但在异体移植的部分病人中仍有可能再发PLAM，因此对一些移植术后的病人仍需行黄体酮继续治疗。,预后,Matsui等对PLAM进行了组织学评分（LPS）来评价预后，以囊性病变和增生的平滑肌细胞两种成分占整个肺组织的百分比为标准共分三级： 1级25%；2级25%-50%；3级50%。 5年和10年生存率： 1级100.0%；2级分别是81.2%和74.4%；3级分别是62.8%和52.4%,异常平滑肌细胞 45阳性, 法,异常平滑肌细胞 阳性, 法,异常平滑肌细胞核阳性, 法,异常平滑肌细胞 (100)阳性, 法,胸膜间皮下小血管、 淋巴管周异常平滑肌细胞增生, 间质淋巴细胞浸润,肿瘤细胞呈上皮样、 多边形、梭形,核异型, 可见核仁和核内包涵体。 胞质嗜酸性,部分空泡状,肺泡间隔增宽,血管、 淋巴管周异常平滑肌 细胞增生,
