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1、LAMA+LABA在慢阻肺稳定期的临床应用进展,1,上海交通大学附属第一人民医院 周新,减轻 症状,降低 风险,稳定期慢阻肺管理的目标,2,慢阻肺药物治疗的总体观点,3,慢阻肺稳定期药物治疗,2016 GOLD,4,主要内容,5,一 LAMA+LABA联用的理论基础 二 LAMA+LABA联用的临床研究 三 LAMA+LABA临床使用建议,一 LAMA+LABA联用的理论基础,6,药理机制：LAMA+LABA协同增效,两种药物相互作用机制可能基于以下： 交感神经和副交感神经的支气管扩张作用旁路相互独立 2受体与M胆碱受体在大小气道中的分布不同 两种受体之间存在相互作用：阻断M胆碱受体可能增强2
2、受体的活化,7,PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)257-267,LAMA vs. LABA 受体分布不同，作用机制和强度各不相同,8,临床研究：LAMA+LABA相加作用（噻托溴铵+茚达特罗）,Renard et al. Respiratory Research 2011, 12:54,加大单药LABA剂量并不能进一步改善FEV1，而联用LAMA或LABA，无论是当天或是7天之后都更加有效 不同患者对不同支气管舒张剂反应不同。同一患者在不同时间对同一支气管舒张剂反应不同 LAMA/LABA对支气管平滑肌有协同作用,Thorax 2010;65
3、:1086-1091,9,Renard et al. Respiratory Research 2011, 12:54,GOLD2016关于LAMA+LABA的论述,10,二 LAMA+LABA联用的临床研究,临床研究LAMA/LABA vs LAMA vs LABA,Adv Ther (2015) 32:523536,12,Adv Ther (2015) 32:523536,临床研究 LAMA/LABA vs LAMA vs LABA,LAMA/LABA联用， 对于GOLD2级或GOLD3、4级的慢阻肺患者， FEV1改善均显著优于LAMA或LABA单用。,13,Adv Ther (2015
4、) 32:523536,临床研究 LAMA/LABA vs LAMA,LAMA/LABA（噻托溴铵/福莫特罗）较单用LAMA改善深吸气量作用更强，作用时间持续约24小时。 LAMA/LABA每日一次，与每日两次作用相当。,14,Prim Care Respir J 2012; 21(1): 101-108,芜地溴铵/维兰特罗：第三阶段研究,15,Donohue et al. Respir Res 2014;15:78,OPTIMO研究,GOLD2016更新治疗策略中，新增加引用一篇发表于2014年Respir Med上的文献（OPTIMO研究）,16,OPTIMO研究设计和结论,方法：这是一项
5、真实世界研究。914例接受支气管舒张剂和ICS维持治疗、FEV150% 且急性加重次数2次/年的慢阻肺患者，随访6个月。其中59%患者继续ICS治疗；而41%患者撤除ICS，继续接受两种长效支气管舒张剂规律治疗 观察指标：研究开始和6个月观察期结束时，评估FEV1、CAT和急性加重发生情况 结果：两组患者在基线和随访6个月时的FEV1、CAT和急性加重发生情况相似 结论：在急性加重低度风险的慢阻肺患者中，撤除ICS而继续保留两种长效支气管舒张剂（LAMA+LABA）维持治疗是安全的（27%患者撤激素后继续使用LAMA+LABA）,17,研究人数：103386例 研究性质：回顾性病例对照研究 患
6、者特征： 年龄大于55岁COPD患者，1990年至2005年使用ICS治疗，至少使用一种呼吸系统药物如2受体激动剂，茶碱，异丙托溴铵或噻托溴铵和ICS，服药1年以上且1年内曾发生肺炎或至少在两个不同日期内发生肺炎,Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183,ICS撤退与肺炎发生风险率的研究,18,ICS撤退后肺炎发生风险下降37%,严重肺炎发生风险下降37%，与ICS的停用相关（RR=0.63，95% CI，0.60-0.66）,19,肺炎发生风险降低迅速，从第一个月的20%到第四个月的50%,Samy Suissa,et al.Che
7、at, 2015; 148(5): 1177 - 1183,氟替卡松相关严重肺炎风险降低更多（RR=0.58，95% CI，0.54-0.61） 布地奈德相关严重肺炎风险降低更少（RR=0.87，95% CI，0.78-0.97）,Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183,ICS的停用与严重肺炎的发生风险降低相关，尤其是氟替卡松,20,Samy Suissa,et al.Cheat, 2015; 148(5): 1177 - 1183,LAMA+LABA较ICS/LABA 肺炎发生率更低,Respirology (2015) 20,
8、11531159,21,LAMA+LABA联用的临床依据小结,多项临床研究证实：LAMA+LABA较单一支扩剂更好改善肺功能；在改善患者健康状况，减少急性加重发生率以及在改善肺功能方面优于ICS/LABA。 对于低风险慢阻肺稳定期患者可撤除激素，继续长期使用单一支扩剂（LAMA或LABA)，维持疗效；对于重度及以上患者（FEV150%)三药联合撤激素后，LAMA+LABA未增加急性加重风险 ICS的停用与严重肺炎的发生风险降低相关，荟萃分析也证实LAMA+LABA较ICS/LABA肺炎发生率更低,22,2016,5,30,23,茚达特罗-格隆溴铵组和沙美特罗-氟替卡松组在所有急性加重（轻、中及
9、重度）率比比较,茚达特罗-格隆溴铵组1680 例患者，沙美特罗-氟替卡松组1682例患者， 研究表明在降低COPD所有急性加重的年发生率上，茚达特罗-格隆溴铵组不仅不劣于且优于沙美特罗-氟替卡松组，降低 11% (3.59 vs. 4.03; rate ratio, 0.89; 95% confidence interval CI, 0.83 to 0.96; P = 0.003),24,茚达特罗-格隆溴铵组和沙美特罗-氟替卡松组在第一次急性加重（所有程度，中重度及重度）的风险比比较,茚达特罗-格隆溴铵组第一次急性加重的发生时间优于沙美特罗-氟替卡松组(71天 95% CI, 60 to 82
10、 vs. 51天 95% CI, 46 to57，风险比 0.84 95% CI, 0.78 to 0.91, 意味风险降低16% ; P0.001). 茚达特罗-格隆溴铵组年发生中重度急性加重的风险更低(0.98 vs. 1.19; 率比, 0.83; 95% CI, 0.75 to 0.91; P0.001), 且首次中重度加重发生的间隔时间更长。(风险比, 0.78; 95% CI, 0.70 to 0.86; P0.001), 在首次重度加重发生的间隔时间亦更长。 (风险比, 0.81; 95% CI, 0.66to 1.00; P = 0.046).,25,茚达特罗-格隆溴铵组和沙美
11、特罗-氟替卡松组安全性比较,两组不良事件和死亡无统计学意义差别，茚达特罗-格隆溴铵组肺炎发生率为3.2% 而沙美特罗-氟替卡松组为 4.8%(P = 0.02).,26,2015,10,27,研究性质：荟萃分析 患者特征： 慢阻肺患者 药物使用： LAMA+LABA或LABA+ICS 观察指标： 肺功能，TDI值，急性加重率， 肺炎发生率，副反应，全因死亡率，SGRQ值,研究方法,28,1、FEV1谷值：分析7项随机临床试验中4648例可知，与LABA+ICS相比，LAMA+LABA升高了76mL，大于最小临床差异值50mL；meta分析显示具有中度异质性（I2=68%），具有药物差异的亚组间
12、分析显示其具有很强的异质性（I2=87.8%），亚组内几乎无异质性，证明异质性是药物差异导致,研究结果-meta分析,29,2、SGRQ值：分析5项随机对照试验中3382例可知，与LABA+ICS相比，LAMA+LABA降低了1.54（I2=75%），但无临床统计学意义,研究结果-meta分析,30,3、TDI值：分析4项随机对照试验中2666例可知，与LABA+ICS相比，LAMA+LABA提高了0.38（I2=49%），但无临床统计学意义,研究结果-meta分析,31,4、副反应： 分析7项随机对照试验中4648例可知，不良反应相近（OR=0.90，I2=0%）； 分析8项随机对照试验中4
13、691例可知，严重不良反应相近（OR=0.84，I2=22%）； 分析6项随机对照试验中3425例可知，因不良反应引起的中止率相近（OR=0.76，I2=0%）,研究结果-meta分析,32,5、急性加重：分析4项随机对照试验中2529例可知，LAMA+LABA急性加重率更低（OR=0.77）。,研究结果-meta分析,33,6、肺炎：分析4项随机对照试验中2666例可知，LAMA+LABA肺炎发生率更低且无异质性（OR=0.28，I2=0%）。,研究结果-meta分析,34,7、全因死亡率：8项随机对照试验中只有12例死亡，分析8项随机对照试验中4691例可知，全因死亡率相近（OR=1.00
14、，I2=0%）。,研究结果-meta分析,35,与LABA+ICS相比，LAMA+LABA组FEV1谷值提升了71mL，TDI值提高了0.38，急性加重率更低（OR=0.77），肺炎发生率更低（OR=0.28），副反应发生频率、严重副反应发生频率、副反应引起的试验中止，全因死亡率和SGRQ值均无显著差异，LAMA+LABA可能是治疗COPD更好的选择。,结 论,36,三 LAMA+LABA临床使用建议,37,GOLD2016：LAMA+LABA是慢阻肺稳定期 BD组患者的可选方案,38,39,多种LAMA/LABA复合制剂已进入III 期临床研究,40,临床使用建议,中重度慢阻肺患者单一使用支
15、扩剂控制不佳或欲获得充分治疗的，建议联合LAMA+ LABA。 重度及以上单纯慢阻肺患者建议初始联合LAMA+LABA。 使用LAMA+LABA+ICS或LABA+ICS单纯慢阻肺患者稳定期撤激素治疗，继续联合使用LAMA+LABA。 ICS慎用患者如，结核、糖尿病、骨质疏松等，或者使用ICS发生不良反应患者如，口腔念珠菌感染等，建议换用LAMA+LABA。,41,42,小 结,LAMA+LABA联用具有理论基础 LAMA+LABA联用具有临床基础 多项研究提示激素撤退使用LAMA+LABA是有效安全的 GOLD2016指南推荐LAMA+LABA应用于慢阻肺稳定期B-D级患者的治疗,43,谢 谢!,44,
