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1、第四章 补体系统 complement system,Jules Bodet (1870-1961), Discoverer of complement,Complement refers, historically, to fresh serum capable of lysing Ab-coated cells. This activity is destroyed (inactivated) by heating serum at 560C for 30 minutes.,补体：是存在于人和脊椎动物血清及组织液中一组经活化后具有酶活性的蛋白质。 参与清除与抗体结合的抗原或破坏与抗体结合的
2、细胞。 参与的蛋白有30多种。 补体分子被抗原抗体复合物激活。 通过溶胞、调理、吞噬以及炎症反应，清除免疫复合物。,第一节 补体的组成及理化特性,一、补体系统的命名,共九种成分，按照先后顺序C1-C9，但反应顺序不一定是按照这样的先后顺序。 分解的小片段成为a、b、c、d等。 C1成分包括三种C1q、C1r、C1s。 片段组合用C4b2b，酶原用“*”表示，有活性后上划线。,二 、补体的组成及理化特性,补体系统由三部分组成： 补体的固有成分：参与经典激活途径的成分（C1、C4、C2）；甘露聚糖结合凝集素激活途径的MBL（丝氨酸蛋白酶）；参与旁路激活途径的成分（P、D、B因子）；共同：C3、C5
3、C9。 参与调节的成分（C1抑制物、I因子、H因子、C4结合蛋白等） 补体受体：CR15、C3aR、C2aR、C4aR,理化性质,补体蛋白对热不稳定，容易失活（56，10min）,第二节 补体活化,在生理情况下，大多数血清补体成分以酶前体的形式存在。 补体的激活过程是一系列扩大的连锁反应。 根据激活前期阶段差异分为三个途径： 经典途径 MBL途径 旁路途径,活化的前期阶段,活化的后期阶段,经典途径 Classical pathway,凝集素（MBL）途径 Lectin pathway,替换（旁路）途径 Alternative pathway,补体的溶膜途径 形成溶膜复合体,补体活化途径过程,一
4、、补体活化的经典途径,激活物及激活条件 免疫复合物（抗原-抗体）是经典激活途径的主要激活物质。 C1仅与IgM的CH3区或IgG1-3的CH2区结合才能活化； 每一个C1分子必须同时与两个以上Ig的Fc段（固定相）结合才能被激活； 游离或可溶性抗体不能激活补体,IgG分子结合抗原前后的构象变化,IgM CH3区，IgG CH2区,C1q和C1rC1s结构,C1的结构,Complement activate classical pathway,补体攻膜单位 细胞膜表面的C3b5b与C6、C7、C8依次结合形成C5b678复和物。该复和物诱发C9在细胞膜表面共聚，形成膜表面的通道结构MACs，造成
5、胞膜的穿孔损伤。,C5b+C6+C7+C8+C9 = MACs,1. Recognize phase,Ag-Ab complex C1q C1r C1s,2. Activated phase C3 convertase and C5 convertase Formation,二、补体活化的MBL途径,MBL,病原体甘露糖(残基)结合蛋白 （相当于C1q）,丝氨酸蛋白酶 （相当于C1s）,C4,C2,MASP,C4a + C4b,C2a + C2b,+,C4b2b （C3转化酶）,MBL : mannose-binding lectin (protein),甘露糖(残基),MBP Pathway
6、,MASP：MBP-associated serine protease,MBL Pathway,C4,C2,C4b2a is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertase,MASP,MASP2,三、旁路途径,激活物质 细菌内毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和IgG4等 旁路途径可以识别自己与非己 旁路途径是补体系统重要的放大机制,P,C3a,C3a,C3a,C3-activation the amplification loop,Factor B,LPS,Factor D,Bb,Ba,C3 Convertas
7、e Formation,C3 Cleavage,LPS,Bb,C3a,C3 convertase,C3,(Alternative pathway),LPS,Bb,C3 convertase,C5,C5b,C5a,C3,C5 Convertase Formation,B,D 因子,C3 spontaneous cleavage,C3,C3a,C3b,D 因子,C3bBb Formation,Surface,COMPLEMENT PATHWAYS,CLASSICAL MBP/Lectin ALTERNATIVE,C3a C3 C3b,C5a C5 C5b + C6-C9,TERMINAL,三种途径
8、的比较,经典途径 MBP途径 旁路途径,参与的 C1C9 C2C9 C3,C5C9,B因子, 补体部分 D因子, P因子,所需离子 Ca2+, Mg2+ Ca2+ , Mg2+ Mg2+,C3转化酶 C4b2a C4b2a PC3bBb,作用,参与特异性体液免疫的应答阶段,参与非特异性免疫感染早期发挥作用,参与非特异性免疫在感染早期发挥作用,激活物质 Ag-Ab复合物 MBP,CRP 多糖类物质及IgG4,IgA,IgE,C5转化酶 C4b2a3b C4b2a3b C3bBb3b,激活蛋白酶 C1s MASP D因子,练习,名词解释 补体；补体活化途径；溶膜复合体；调理作用；趋化作用 思考题：
9、 1 补体系统有几部分组成？各部分主要包括哪些成分？ 2 补体有哪几条活化途径？用图表示个途径。 3 比较补体途径的不同并说明意义？ 4补体系统的生物学效应主要有哪些？,练习题,什么叫补体？ 补体激活系统有哪几条？有什么不同？ 补体经典激活途径是怎样激活？,补体活化的后期阶段,溶（攻）膜复合体的形成（common pathway) 起始：C4a2b3b/C3bBb3b,C5b形成。 装配：C5b678形成穿膜孔道，C9聚合12-16分子，形成溶膜复合体。 溶胞：一击假说。,补体活化3条途径的比较,相似性 C3转化酶和C5转化酶；最后形成溶胞复合体。 差异性 p83,第三节 补体活化的调控及补体
10、的生物学效应,一、补体活化的调节蛋白,（1）C1抑制物（C1 inhibitor，C1INH） 可与C1不可逆地结合，使后者失去酯酶活性，不再裂解C4和C2，不再形成C42（C3转化酶），从而阻断或削减后续补体的反应。 （2）C4结合蛋白（C4 binding protein，C4bp） 能竞争性地抑制C4b与C2b结合，因此能抑制C42的形成。,（3）I因子（又称C3b灭活因子，C3b inactivator，C3bINA） 能裂解C3b，使其成为无活性的C3bi，因而使C42及C3bBb均失去与C3b结合成C5转化酶的机会。 （4）H因子（factor H） H因子不仅能促进I因子灭活C3
11、b的速度，更能竞争性地抑制B因子与C3b的结合，还能使C3b从C3bBb中置换出来，加速其灭活。,（5）S蛋白（S protein） S蛋白能干扰C5b67与细胞膜结合。,二、细胞膜上的调节蛋白,1 促衰变因子（Decary-accelerating factor,DAF) c端插入细胞膜的糖蛋白，通过CR1和H因子一起阻止C2b和Bb形成C4b2b和C3bBb（即经典和替代途径中的C3转化酶）。 2 膜辅助蛋白（membrane cofactor protein,MCP) 膜蛋白，抑制C3b和C4b的活性。 3 同源限制因子（homologous restriction factor, HR
12、F) 在膜上干扰C5b，6，7与C8的结合。,4 溶膜抑制剂（MIRL） 当溶膜复合体形成过程中，与C8或C9结合阻止C9多聚体形成攻膜复合体。,三、补体的受体和功能,补体成分激活后产生的裂解片段，能与免疫细胞表面的特异性受体结构，称为补体受体（Complement receptor，CR），分为CR1，CR2，CR3和CR4，C5aR。,1 补体受体1型 （CR1或CD35，C3b受体） 多数分布在红细胞膜上， 30个SCR，分成4组，每组第二 个SCR区与配体结合。 主要功能： 与C3b、C4b结合，抑制C3转化 酶活性，而抑制补体活化。,NH2,CR1 和 CR2,C,C,C,C,C,C
13、,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,C,A B C D,A B C D,C3b,C4b,C3b,C3d EBV,NH2,CR1,CR2,促使抗原-抗体-补体复合物结合在红细胞上并被运到肝脏内或脾脏，扩大巨噬细胞吞噬作用（调理素的调理作用）p86。 循环系统的免疫清除剂。（同上途径） 2 补体受体2型（CR2，CD21C3d受体） 结合C3d，主要分布在B细胞、树突细胞和部分上皮细胞膜上。有助于记忆细胞的活化。,3 补体受体3型（CR3，Mac-1,CD11b和CD18） i
14、C3b的受体。有利于iC3b和C3b沉淀的微生物被吞噬。 4 补体受体4型（CR4，CD11c和） 能与和结合，相似。 补体受体型 和过敏毒素的受体，与过敏有关，还与血管透性、趋化和炎症有关。,四、补体的生物学功能,补体的溶胞功能,通过抗体作用，激活补体经典途径，形成溶膜复合体。 无抗体时经过替换途径和凝集素途径激活补体，形成溶膜复合体。 如自身抗原形成抗原抗体复合物，也会形成自身损伤。,2 补体活化与炎症应答,补体激活发生溶胞同时也参与炎症反应。P87表 过敏毒素与炎症应答 C3a、C4a、C5a都是过敏毒素，引起平滑肌产生致痉挛性。C5a活性最强。 趋化性 C5a、C3a、C5b67都有趋
15、化作用，招募巨噬细胞引起炎症和自身损伤。趋化因子浓度呈一定的梯度。, 免疫黏附与调理（Adhesion and opsonization) 抗原抗体-补体复合物在各种补体受体的作用下，增强了相关细胞对抗原抗体复合物的吞噬作用，这种现象称为补体的调理作用。 其他炎症作用 正常补体的溶菌作用主要针对G-菌。异常时也会发生自身的炎症反应，一是自身抗原引起，一是大量抗原抗体复合物沉淀的结果，引起组织发炎和损伤。,第四节 补体的生物合成与补体缺陷,一、补体基因的特点 分布在不同的染色体上。C2、C4第六号上III类处。其他染色体也有分布。P位于性染色体上。 补体调节蛋白有重复序列称为补体控制蛋白重复序列 二补体的生物合成 主要合成细胞是肝细胞，单核细胞巨噬细胞也能合成少量的补体。,三、补体缺陷和补体缺陷疾病 补体系统是免疫系统的重要组成部分，补体系统中的任何成分发生缺失都会引发生理障碍甚至疾病。p90,补体系统的 一个中心，两个基本点 MACs的形成 反应激活过程 反应的调控 及其生物学效应 （相关抑制因子或受体）,练习,名词解释 补体；补体活化途径；溶膜复
