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1、第十七章 缓释和控释制剂,第一节 概述,缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。,控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内已零级或接近零级速度释放药物的制剂。,英文名称：,Sustained-release preparations Control
2、led-release preparations Modifiedrelease preparations,缓控释制剂的特点:,对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。,缓控释制剂的不足：,在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。 缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而
3、设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案； 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。,一、缓释、控释制剂释药原理和方法,缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。,（一）溶出原理,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。
4、具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小,以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散,（二）扩散原理,零级释放,不呈零级释放，符合Higuchi方程,利用扩散原理达到缓、控释作用的方法：,1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂,释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长
5、度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。,（三）溶蚀与扩散、溶出结合,（四）渗透压原理,利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。,（水不溶性聚合物）,（水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料）,（激光或高速机械钻）,只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关，在胃中与肠中的释药速率相等。 此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上，药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对
6、溶液状态不稳定的药物不适用。,由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 树脂+药物 + X- 树脂+X- + 药物- 树脂- 药物 + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+,（五）离子交换作用,二、缓释、控释制剂的设计,1.理化因素 （1）剂量大小 一般0.51.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性,（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素,（1）生物半衰期 半衰期1h 或 半衰期24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 （
7、2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。,2. 生物因素,（二）缓释、控释制剂的设计,缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物（t1/2为28h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓释惑控释制剂。 抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。,1.药物的选择,2.设计要求,（1）生物利用度
8、（bioavailability) 缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内。 若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有较好的生物利用度。,（2）峰浓度与谷浓度之比,缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显著低于普通制剂，此类
9、制剂血药浓度平稳。,3. 缓释、控释制剂的剂量计算,一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式的计算； 也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素很多，计算结果仅供参考。,（1）仅含缓释或控释部分，无速释部分的剂量计算：,1）缓释或控释制剂零级释放 Dm=CVKtd X=CV kro=CVk 式中kro为零级释放速度常数， X为体内药量，k为消除速度常数，V为表观分布容积，C为有效浓度，td为要求维持的时间。 2）缓释制剂一级释放： 在稳态时Dmkrl=CVk Dm=CVk/krl 3）近似计算： Dm=X0ktd Dm=X0（0.693/t1/2）td,Krl为一级释放常数,X0为普通制剂剂量,
10、（2）既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量计算： DT=Di+Dm 缓释部分没有时滞，缓释部分为零级释放时： DT=Di+Dm=X0 CVkTmax + CVktd 缓释部分没有时滞，缓释部分为一级释放时： DT=（X0 DmkrlTmax） +kCV/krl 近似计算： DT=Di+Dm=X0+ X0ktd= X01+ (0.693/t1/2)td ,4.缓释、控释制剂的辅料,缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。,骨架型阻滞材料有：,溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂
11、醇、单硬脂酸甘油酯等。 亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。,不溶性高分子材料 如乙基纤维素 肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。,包衣膜阻滞材料有：,增稠剂：,是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。,（三）缓释、控释制剂的处方和制备工艺,1.骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨
12、架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸,2. 膜控型缓释、控释制剂,（1）微孔膜包衣片 （2）膜控释小片 （3）肠溶膜控释片 （4）膜控释小片 （5）渗透泵片,三、缓释、控释制剂体内、体外评价,（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法 根据中国药典2005年板的规定进行缓释、控释制剂的体外药物释放度试验。 2.取样点的设计 释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90%以上。 除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出3个取样点：1) t为开始0.51h(累积释放率约30%)，用于考察药物是否有突释；
13、2) t为中间时间点(累积释放率约50%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时间点(累积释放率约75%)，用于考察释药量是否基本完全。,（二）体内生物利用度和生物等效性,中国药典规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。 单次给药（双周期交叉）试验目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓和波动情况。,（三）体内外相关性,系指体内吸收相的吸收曲线与体外释放曲线之间对应的各个时间点回归，得到直线回归的相关系数符合要求，即可认为具有相关性。 体内外相关性试验反映
14、缓、控释制剂整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。 只有当体内外具有相关性，才能通过体外释放曲线预测体内情况。,体内外相关性归纳为3种：,体外释放于体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关； 应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线； 将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代动力学（如AUC、Cmax、tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。,1.体内-体外相关性的建立 （1）体外累积释放率-时间的释放
15、曲线 （2）体内吸收率-时间的吸收曲线 2.体内-体外相关性检验 当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上相对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线方程。如果直线的相关系数大于临界相关系数（P0.01），可确定体内外相关。,过程：,第二节 口服定时和定位释药系统,口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system)就是根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pul
16、satile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive system)。,一、口服定时释药系统,一、口服定时释药系统,（一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统 （三）柱塞型定时释药胶囊,（一）渗透泵定时释药系统,渗透泵定时释药系统是用渗透泵技术制备的定时释药制剂。 如美国上市产品Covera-HS，其主药为盐酸维拉帕米。该药在晚上临睡前服用，次日清晨300左右患者体内儿茶酚胺水平增高时释放一个脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要。,（二）包衣脉冲系统,（1）膜包衣定时爆释系统（time-controlled explosion system）是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜的时间来控制药物的释放时间。 （2）薄膜包衣片 可采用普通片薄膜包衣技术制成。,1. 膜包衣技术,压制包衣脉冲片按其外层材料可分
