氟维司群及注射液

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1、南京承创医药科技有限公司 1氟维司群及注射液 项目简介 项目摘要： 项目名称 乳腺癌治疗药氟维司群及注射液 注册类别 3+6 国内外注册及上市情况 国外： FDA2002 年 4 月批准上市；英国 2004 年 4 月批准上市，现在欧洲等 10 个国家上市。 国内： 2010 年 6 月批准。 芙仕得， 氟维司群注射液， 5ml: 0.25g 国内尚无其他原料、制剂申报。 知识产权情况 z 国内无化合物专利，主要为制剂专利、工艺专利、组合物专利。 z 与本项目相关的专利主要为制剂专利和工艺专利，可以绕过，不影响成本。 项目优势 z 本品是唯一在他莫昔芬作用失败后可广泛用于临床的抗雌激素药物。

2、z 本品为雌激素受体拮抗剂，能与雌激素受体竞争性结合，与雌激素受体的亲和力接近雌激素，是他莫西芬的 100 倍。 z 本品用于乳腺癌的内分泌疗法，不会引起化疗常见的不良反应，患者依从性较好。 z 临床每月注射 1 次，使用方便。 项目风险 本项目具有一定技术难度，需要技术合作团队较丰富的工作经验。 需企业具备油针剂生产线。 预计进度 申报： 2013 年年底完成； 临床（等效性） ： 2014-2015 年开始。 预计投入 临床前： 250-400 万元（不含中间体费用） 临床（等效性） ： 200-300 万元（因临床方案不同而异） 。 南京承创医药科技有限公司 2立项建议 z 氟维司群是目

3、前唯一一种在他莫昔芬治疗无效后仍然有效的雌激素受体抑制剂。 z 制剂按 6 类申报，仅进行生物等效评价，开发周期短。 z 原料工艺成熟，具有技术竞争性。 z 制剂绕过专利，可申请新专利，并形成专利壁垒。 z 跟随 Astra Zeneca 市场开拓步伐，大幅降低销售前期投入，经济效益非常明显。 z 项目研究基础扎实，可保证快速报批。 南京承创医药科技有限公司 3一、基本信息 （一）药物信息 ： 通用名 ：氟维司群注射液。 英文名 ： Fulvestrant Injection。 化学名 ： 7-9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酸基 )壬基雌淄 -1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇。

4、分子量 ： 606.77。 分子式 ： C32H47F5O3S。 结构式 ： 适应症 ： 本品可用于在抗雌激素辅助治疗 后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括 自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。 给药途径 ：臀部缓慢肌注，每月给药一次，一次 250mg。 剂型 ：注射液。 类别 ：原料化药 3 类，制剂化药 6 类。 （二）作用机制及特点 1、项目立项背景 目前，全球平均每年约 130 万人新患乳腺癌。受生活环境、生活方式等综合因素影响，近 10 年来，我国女性乳腺癌发病率增加了 47%，居城市女性肿瘤首位。乳腺癌已成为 我国女性肿瘤中的头号杀手

5、。 在北京市，乳腺癌发病率已从上世纪 80 年代的 21.0/10 万上升至 2008年的 61.82/10 万， 30 年来乳腺癌发病率增加 2 倍。 乳腺癌在城市的发病率明显高于农村， 造成城市女性肿瘤的主要疾病负担。 2010 年，我国患者人均因乳腺癌住院费用为 8203 元，日均住院费用537 元，居四大女性肿瘤之首。 目前全世界每年用于乳腺癌的 直接医疗费用达 70 亿美元。 南京承创医药科技有限公司 4据 DR 公司预测，乳癌治疗药市场将保 持强劲的增长，年均增长率约 10%。 2、目标疾病治疗情况 乳腺癌的治疗主要有药物治疗、手术治疗、 放化疗、肿瘤热疗等手段，遵循综合治疗中的全

6、身与局部并重的治 疗原则。对于可手术的病理，首选手术治疗，并配合局部放疗和全身化疗 ，早期患者一般预后较好。中晚期患者则需将全身化疗、内分泌治疗、靶 向治疗以及中医药辅助治疗等方法综合运用，贯续用药。目前临床经验正 在逐步积累并丰富。其中内分泌治疗是综合治疗的重要环节。 根据中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范 (2011 版 ) ，乳腺癌内分泌治疗包括以下要点： （ 1）绝经后患者的内分泌治疗包括： 芳香化酶抑制剂包括非甾体类 (阿那曲唑和来曲唑 )和甾体类 (依西美坦 )、 作用于雌激素受体的药物 (他莫昔芬和氟维司群 )、孕酮类药物 (甲地孕酮 )、雄 激 素 (氟甲睾酮 )、大剂量雌激素

7、(乙炔基雌二醇 )。 （ 2）绝经前患者的内分泌治疗包括：他莫昔芬、 L H R H 类似物 (戈舍瑞林和 l u p r o l i d e)、外科手术去势、孕酮类药物 (甲地孕酮 )、雄激素 (氟甲睾酮 )和大剂量雌激素 (乙炔基雌二醇 )。 内分泌一线治疗的选择： （ 1）没有接受过抗雌激素治疗 或距既往的抗雌激素治疗 1 年以上的绝经后复发患者，可选择他莫昔 芬和芳香化酶抑制剂。 （ 2）他莫昔芬辅助治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群。 （ 3）既往接受过抗雌激素治疗并且距抗雌激素治疗 1 年内复发转移的绝经后患者，芳香化酶抑制剂 是首选的一线治疗。 （ 4）未接受抗雌激

8、素治疗的绝经前患者 ，可选择治疗为他莫昔芬，卵巢去势，或卵巢去势加他莫昔 芬或芳香化酶抑制剂。 内分泌解救治疗的选择及注意事项： （ 1）尽量不重复使用辅助治疗 或一线治疗用过的药物。 南京承创医药科技有限公司 5（ 2）他莫昔芬治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群。 （ 3）一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂、氟维司群或孕激素 (醋酸甲地孕酮 /甲羟孕酮 )。 （ 4） ER 阳性的绝经前患者可采取卵巢 手术切除或其他有效的卵巢功能抑制治疗，随后遵循绝经后 妇女内分泌治疗指南。 由以上可见，氟维司群正在逐步成为乳 腺癌内分泌治疗手段中的重要方案， 对于 ER

9、 阳性的转移复发患者或他莫昔芬无 效患者的治疗具有决定性意义。 3、作用机制 氟维司群是雌二醇类似物， 是一种雌激素受体拮抗剂， 可与雌激素受体结合，使现有雌激素受体下调失活， 并使受体迅速降解，从而实现抗乳腺癌治疗作用。 4、药物特点 作为一种雌激素受体拮抗剂，但不具有类似他莫昔芬的部分激动特性，因而限定了它的不良反应。一项大型随机对照研究发现，氟维司群的疗效至少与阿那曲哇相当，毒副作用类似，可用于在以前的内分泌治疗中出现疾病进展的阳性的转移性绝经后乳腺癌患者。 一项比较氟维司群与他莫昔芬用于绝经后晚期乳腺癌患者的治疗发现，对有激素应答性疾病（ ER 阳性）的亚组患者，氟维司群的疗效与他莫昔

10、芬相当。 （三）药理药代与不良反应 1、药理作用 本品是一类新的雌激素受体拮抗剂 雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物。由于在许多乳腺癌患者中均发现有雌激素受体，且肿瘤生长受到雌激素的刺激，因此目前治疗乳腺癌的主要方法是减少雌激素的浓度。本品可与雌激素受体竞争性结合，亲和力与雌二 醇相似。本品还可阻滞受体，抑制雌激素的结合，并激发受体发生形态改变，降低浓度而损害肿瘤细胞，这种通过通道的作用与细胞增生标志物的减少有关。本品可下调人体乳腺癌细胞中的蛋白，将 ER 下调在肿瘤细胞内，使肿瘤的生长最小化。 由于本品不改变已存在的肿瘤状态，不影响新的 ER 产生，因此肿瘤继续被“程序化”为阳性，这样本品持

11、续发生治疗作用。动物实验发现，本品无他莫昔芬的雌激素作用或抗雌激素作用以及对子宫内膜的部分激动活性， 因此其不良反南京承创医药科技有限公司 6应少于他莫昔芬。尤其是，他莫昔芬有增加子宫内膜癌发病率的危险。 2、药代动力学 静注后本品在体内进行广泛而快速的分布，稳态时表观分布容积约为 3 5L kg，并快速清除。本品单次肌注后血浆浓度约在 7 天后达峰值，并维持至少 1个月， 谷浓度约为峰浓度的 1 3， 半衰期约为 40 天。 一月 1 次肌注本品 250mg，血浆浓度约在 3 6 次剂量后达稳态， 多次剂量后的 AUC 是单次剂量的 2 5 倍，谷浓度与单次剂量的峰浓度相当。本品与血浆蛋白结

12、合率高达 99，主要与极低密度脂蛋白 (VLDL)、低密度脂蛋白 (LDL)和高密度脂蛋白 (HDL)结合。本品肌注或静注后在体内进行与内源性甾体激素相似的多种途径的生物转化， 包括氧化、芳香化、羟化等，在已确定的代谢物中大多数无活性或与母体活性相似，并主要从粪便中排泄经肾清除者不到 1，主要的代谢酶为 CYP3A4。 3、不良反应 氟维司群一般耐受性良好，不良反应与阿那曲哇相似，包括胃肠道症状、潮热、骨骼肌肉症状，以及不常见的血栓栓塞。 （四）临床评价 对患有晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女使用本品和阿那曲唑进行了 2 项随机对照研究，一项在北美（参与人数 400 例）进行，一项在欧洲（参与人

13、数 451 例）进行。所有患者均进行过治疗并出现病情进展，大部分患者为 ER 阳性或PgR 阳性。研究中患者随机肌注本品 250mg（一月 1 次）或口服阿那曲唑 1mg（一日 1 次） ，所有患者在头 3 个月里生月评价 1 次，之后每 3 个月 1 次。研究中有效终点为患者的反应率 RR，主要是根据国际抗癌联盟（ UICC）标准 、发生病情进展的时间（ TTP）和存活时间。随访期最短为 14.6 个月。 研究结果显示， 客观反应率北美组 （ 206 例使用本品， 194 例使用阿那曲唑）本品和阿那曲唑均为 17，欧洲组（ 222 例使用本品， 229 例使用阿那曲唑）分别为 20.3和 1

14、4.9；病情出现进展的时间北美组本品和阿那曲唑分别为 165天和 103 天，欧洲组分别为 166 天和 156 天；病情稳定超过 24 周的比例北美组本品和阿那曲唑分别为 26.7和 19.1，欧洲组分别为 24.3和 30.1；死亡率北美组本品和阿那曲唑分别为 52.9%t 47.4%，欧洲组分别为 56.3和 56.8；平均存活期北美组本品和阿那曲唑分别为 837 和 901 天，欧洲组分别为 803 和 742 天。由此可见，本品的疗效至少与阿那曲唑相当。 南京承创医药科技有限公司 7二、上市及注册信息 1、国内外原研 /上市情况 原研：阿斯利康（ AstraZeneca）公司研制，

15、FDA 2002 年 4 月批准上市；英国 2004 年 4 月批准上市，日本批准，目前全球欧洲等 10 个国家上市。 美国： 日本： 2011 年 9 月， Faslodex， 500mg； 2、国内注册情况 国内上市情况： A、进口： 2010 年 6 月 4 日批准上市；商品名芙仕得；通用名氟维司群注射液；规格 5ml： 0.25g。 B、国产： 无。 3、既往受理、审批情况 受理号码 药品名称 药品类型 申请类型 注册分类承办日期 企业名称 办理状态 状态开始时间 药品批准文号JXHL1200209 氟维司群注射液 化药 进口 2012-7-6 阿斯利康制药有限公司 在审评 2012-7-4 JXHS0800035 氟维司群注射液 化药 进口 2008-6-30AstraZeneca UK Limited 制证完毕已发批件 2010-6-22 - J0400821 氟维司群注射液 化药 进口 3.1 2004-5-24阿斯利康制药有限公司 制证完毕已发批件 2005-1-24 - 三、知识产权情况分析 （一）专利介绍 国内主要相关专利见附表一。国内专利主要包括制剂处方、制剂工艺、原料药中间体工艺等。 （二）专利分析 国内有关重要专利包括： CN102014925，氟维司群配制剂，审查中， 2009 年 3 月