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1、附件 4：注射剂（化学）质量标准起草要点及要求经过这次审稿，也发现了各起草单位所在起草标准中存在的一些共性问题，经与会专家讨论，对各省市药检所在标准起草过程中应考虑或注意的问题提出了一些要求：1. 应按照注射剂标准起草与复核工作流程及应报资料及药典标准起草与复核工作流程及应报资料的要求，完成起草工作。2. 各品种需与原料药一并统一考虑提高标准，修订制剂标准时应同时考虑修订原料药标准。相同品种的原料药与制剂及不同制剂之间的检测方法应保持协调性。对制剂增/修订有关物质检查后，要考虑该品种的原料药是否与制剂标准相匹配，如否，应同时增/修订原料药标准。研究中需关注：如采用原标准中含量测定的 HPLC
2、方法作有关物质检查时，主峰与各杂质峰间应有良好的分离度且检测波长应为杂质的最大吸收波长，否则，需重新进行方法学研究。对同时应用于口服制剂和注射剂的原料药，可考虑采用不同的控制限度。同品种的原料药与不同制剂应尽量采用相同的方法控制有关物质，以便于彼此间产品质量的比较及对不同制剂工艺过程的评价。3. 在注射剂标准提高工作中，首先应对本制剂各国药典收载情况与进口药品标准作一全面了解后制定工作方案，并在起草说明中进行详细说明。如：多数抗生素品种均为仿制药，近年来国外药典，特别是 EP，对相关物质的控制越来越严格，因此在标准提高行动中要尽量借鉴国外药典或进口药品标准中收载的方法，以达到“事半功倍”之效果
3、。如果自己建立方法，应和国外方法比较，以说明方法的优越性。目前对有关物质的控制，采用 HPLC 梯度洗脱已经越来越显现出其必要性，因此建议不要通过简单的实验就将国外药典的梯度法改为等度法。限度制订应提出依据，如国外药典，实测情况，数据的代表性等。4. 重视分析方法的有效性评价而不仅只关注限度，方法和限度是密切相关的，只有方法有效，限度才有意义。如：对多数抗生素复方制剂，应重点关注其中不稳定组分相关物质的分离情况，如阿莫西林钠/克拉维酸钾，要保证阿莫西林钠中的有关物质能准确测定。较简单的判断方法是比较药典阿莫西林钠有关物质分析方法和新建立的复方制剂相关物质分析方法对阿莫西林钠杂质的检出情况。对氨
4、苄西林钠复方制剂亦同。5. 有关物质：1）流动相选择要确定所有色谱峰均能分离，2）色谱柱应按填料类型考察，3）检测波长应确保所有杂质的检出，4）尽可能不用 DAD 测定有关物质。6. 对多组分样品，不仅需要控制诸组分比例，还要控制主要组分的含量。7. 对地标升国标品种，应考虑其含量测定用的标准物质纯度是否准确，应与国外药典的标准品进行比对。8. 对定量测定的检验项目（如：溶液颜色与澄清度检查） ，最终报告中要给出具体的测定数据而不要简单的给出“符合规定”等结论性结果。9. 了解该药的工艺情况：参考相关资料与文献，必要时请企业提供有关工艺的材料，以便制订质量标准用。在外观、鉴别项、检查项和含量测
5、定（效价）撰写时参考与斟酌选用何法来控制质量。如：生化药用盐析法提取某个（类）成分时，一定要检查有关盐、重金属、各种离子,列入检查项，如果用有机溶媒的，一定要测有关溶媒的残留含量；大输液需增加渗透压检查项，并规定限度，可不测 NaCl，葡萄糖注射液必须测定糖含量。10.药品原料药为动植物、微生物的生化药，质量标准中的安全性检查项目，除无菌、细菌内毒素外，分子量较大的产品，往往需要考虑增加过敏、异常毒性、降压物质（组胺类物质-产生于腐败的有机物）检查，并且还要考虑分子量及分子量分布检查或高分子量物质检查。11.化学合成的生化药：检查项下往往含有相关物与不相关物。相关物一般指自身的单位合成中有异构
6、、错位的衍生物或解聚物；不相关物系指工艺中的杂质、辅料、赋形剂、稳定剂的杂质或与相关物合成时产生的杂质等，在方法学考察时应对比一一检查，尽可能测出相应物质。12. 辅料、赋形剂、稳定剂、交联剂等：要交代清楚出处，是否为药用级？如用量较大，且与质量有关，均应列入检查项，进行限量控制。对鉴别、检查项和含量（或效价）测定项，有干扰的，必须做方法学的考察，有必要做优化试验，得出方法学科学、灵敏、可靠及实用的结论。13. 起草标准时，每个方法学的推荐均要有出处，无出处时，需自行研究的，必须做方法学的考核试验、优化试验、误差验证等内容。标准中每个质量主要指标，必须做该品的不同企业和不同工艺的质量对比数据，
7、坚持标准“就高不就低”的基本原则。14. 起草标准时，尽可能将与该品种有关的工艺、方法、稳定性、药理、毒理、临床应用效果、不良反应等有关文献要系统查一下，并能写出一篇有关以上问题的简要综述。15. 在起草说明中，应说明处方、工艺和原辅料纯度（原辅料取自动植物和微生物发酵液提取成分者应重点说明） ，以确定应设的安全性检查项。16. 应请企业提供该注射剂使用说明书，或参考国内外权威著作（如中国药典临床用药须知 ）所记载的“用法用量” ，根据临床用药途径和最大用量，确定某些安全性检查项（如热原/内毒素及降压物质检查）的限值。17. 热原/内毒素检查限值确定时，应根据权威著作提供的一小时内最大剂量计算限值剂量，抗威染药、心血管药、抗癌药、急救药、老人儿童用药可适当从严要求。复方大体积（100mL 以上）一般用 0.5EU/mL 的要求，单方注射剂(包括大体积)可按用量计算以 EU/mg(或 g)、EU/U 表示。如有鞘内注射途径可在正文中注明。检查方法如有特殊处理要求（如过滤、中和、特殊浓度）也可在正文中注明。18. 安全性检查项和限值确定可参考“注射剂安全性检查法应用指导原则”（修订稿）和讨论（见中国药品标准 2007 第 2 期 13-18）
