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1、医学论文-小儿噬血细胞性淋巴组织细胞增生症研究进展关键词： 组织细胞增生症 非郎格罕细胞 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）属于组织细胞增生症的第类，占巨噬细胞相关疾病的绝大部分。本文综述近年 HLH 的临床实验研究和诊断治疗策略，并概述其生物学、免疫学和病理生理学特征。 hLH 包括二个难以彼此区分的亚型。（1）原发性 HLH：即家族性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（FHL，FHLH 或 FEL）。（2）继发性 HLH：即感染相关性噬血细胞综合症（IAHS 或 VAHS）和恶性相关性噬血细胞综合症（MAHS）1。 1 发病率和流行病学 儿童原发性 HLH（FHL）的年发病率约为 0.12/
2、10 万。世界各地均有报道。FHL 属常染色体隐性遗传，大多数发病年龄很小，中位发病年龄为 2.9 个月2。一份报道涉及至少 2 个成员发病的 9 个家，有 4 个家族发病均6 个月。父母近亲婚配占 24，阳性家族史占 49。 继发性 HLH 的确切发病率尚不得而知。从 1979 至 1995 年，文献中已报道219 例从新生儿至 18 岁的 LAHS，一半上以来自日本、中国和台湾3。半数年龄3 岁。13存在与免疫缺陷或免疫抑制治疗有关的原发疾病。IAHS 的触发因子以 EB 病毒最多见，EB 病毒相关 HLH 存在明显的免疫学失衡和预后不良4；其它病毒包括人疱疹病毒 6 型5、巨细胞病毒、腺
3、病毒、细小病毒、水痘一带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、Q 热病毒和麻疹病毒及细胞、真菌、原虫等。 2 症状和体征 fHL 自然过程的典型表现为间断或持续发热、肝脾显着肿大和血细胞减少，不少病人伴有进行性脑和脑膜症状。热型呈波动性和迁延性，也可自行消退，少数可发生在病程的后期。肝脾肿大往往显着并呈进行性发展。皮疹疹型无特异性，呈一过性，常与高热并行。仅有半数可见淋巴结肿大。CNS 受累多发生在病程的晚期，症状包括易激惹、前囟膨出、颈项强直、张力减低或增高和惊厥等。颅神经麻痹（第 6、7 对）、共济失调、偏瘫四肢麻痹、失明和意识丧失以及非特异性颅内压增高亦有发生6。 肺部症状可继发于淋巴细胞和巨噬细胞
4、的聚集，有时难于和感染鉴别。其它还有苍白、食欲减低、黄疸、浮肿和生长迟缓等非特异性症状。血小析减少时可出现紫癜和出血。中位存活期约 2 个月。 iAHS 临床表现基本同 FHL。常有淋巴结肿大，特别见于 EB 病毒感染。有报道 73HLH 患者在确诊时存在 CNS 受累7。 3 实验室检查 fHL 外周血以血小板减少和贫血最多见，血小板计数的变化可能预示疾病的活动程度。白细胞减少较轻微。高三酸甘油脂血症常见于早期伴有发热的全身性疾病。脂蛋白电泳常可发现极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白明显增高，密度脂蛋白减低。肝功异常可表现血清转氨酶增高或胆红质增高。铁蛋白升高、低钠血症和总蛋白白蛋白比率减低亦较常
5、见。疾病的活动期常见低纤维蛋白原血症，凝血酶原时间延长，活化部分凝血活酶时间可能延长。 脑脊液检查可见淋巴细胞增多（55010-6/L），伴蛋白增高。单核细胞可见，但噬血细胞少见。有时即使有脑炎表现，脑脊液也可正常。 影象学检查，肺部 X 线常可见中度间质浸润。MR 和 CT 可发现脑部病变，代表炎症或肿髓鞘。也可发现出血、萎缩和脑水肿。 iAHS 实验室检查与 FHL 类似，但应做病毒学或其它感染因子的检测。血清铁蛋白有时可超过 100000 ng/ml。 4 病理、病理生理和免疫学 hLH 的主要组织学所见是在网状内皮系统里呈混合的淋巴组织细胞堆积。组织细胞呈现活化，确诊时有阳性噬血细胞者
6、约占 75。被吞噬细胞主要为红细胞，偶见血小析和白细胞。最易受累的器官为脾、肝、淋巴结、骨髓和CNS8。组织学和细胞学所见均无特异性，诊断必须依赖临床和实验室结果的综合考虑。骨髓内未发现噬血细胞不能排除 HLH。少数病例骨髓中可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长形如马尾或蝌蚪状，可能代表 HLH 的特殊类型9。 多数小儿 FHL 的早期阶段，骨髓呈中度增生，缺乏任何典型特点，噬血细胞并不常见，与临床表现的严重性不相平行。晚期可见细胞减少，易误诊为再生障碍性贫血或骨髓低增生性疾病。 脾脏呈红髓扩张伴大量单核细胞浸润，可见非常活跃的噬血细胞。淋巴结内特别在 T 细胞区内可见组织细胞堆积，淋巴窦受累和扩
7、张，在 T 区常见噬血细胞，滤泡减少和缩小，有时缺如。多数病人淋巴结中淋巴细胞减少。 在肝门胆管区可发现大量淋巴细胞和少数组织细胞浸润，这种组织学所见类似于成人的慢性活动性肝炎，婴儿见此改变，有力地支持 FHL 诊断。 多数病例可见 CNS 外观水肿，进展型病例可见组织的软化和破坏。镜下所见脑膜有淋巴细胞和巨噬细胞浸润或广泛性组织浸润和多病灶坏死，软脑膜最常见噬血细胞增多。 hLH 的免疫系统紊乱表现了 T 细胞功能缺陷，T 细胞和单核细胞活性增强，高细胞因子血症和选择性细胞毒活性缺乏。NK 细胞和 T 细胞细胞毒活性减低或缺乏，以 FHL 患儿减低明显且持续时间长，而缃发性 HLH 病人仅在
8、起病时减低，晚期则恢复正常，原因可能与基因缺陷有关10。 高细胞因子血症是构成 HLH 病理生理的重要内容之一。常见有下列细胞因子增高：IL1 受体拮抗因子11、可溶性 IL2 受体（sIL2r）、IL612、 干扰素（INF）、肿瘤坏死因子（TNF）和新蝶呤（neopterin）。FHL 的临床和实验室发现与炎症性细胞因子所诱发的生物学变化极其相似。见于 FHL的高三酸甘油脂血症和脂蛋白酯酶受抑实际上是脂多糖类扩发以后净化 TNF 的关键。骨髓的衰竭状态也很可能是由于细胞因子作用的结果。由于病人循环中INF 和 sIL2r 也有增高，淋巴细胞也可能在病理生理中起重要作用。可以认为 T 淋巴细
9、胞的调节功能减弱可能是 HLH 的主要原因。Kaneko 等13对 9例 HLH 做了外周血核型检查，其中 6 例有异常克隆细胞的病人均因病情进展而死亡，提示本病包括恶性因素。 5 诊断和鉴别诊断 由于缺乏特异性实验室诊断方法，诊断 HLH 有时非常困难2，因而误诊和漏诊者多。有人估计约一半 FHL 病人未能确诊。为方便诊断，特建立以上指导原则。 （1）临床标准 发热 脾肿大 （2）实验室标准 血细胞减少（外周血 2 系或 3 系减少） 血红蛋白90g/L 血小板100109/L 中性粒细胞1.0109/L 高三酸甘油酯血症和或低纤维蛋白原血症（禁食后三酸甘油脂） 2.0mmo/L 或相应年龄
10、正常值的 3SD），纤维蛋白原1.5gL 或3SD） （3）组织学标准 骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现 hLH 的诊断需要满足上述 5 条标准，发热、血细胞减少（2 系以上）、脾肿大、高三酸甘油脂血症和或低纤维蛋白原血症以及出现噬血细胞。血清铁蛋白和乳酸脱氢酶增高也提示 HLH 诊断14。FHL 的诊断尚需依赖阳性家族史或近新婚配。应当指出，有些病例的表现与上述标准并非完全一致，一些不典型的表现可能反映出本病的多基因缺陷。新生儿起病或以脑膜受累为主者发热可不明显，血细胞减少、高三酸甘油脂血症以及低纤维蛋白原血症也往往与内脏受累的程度有关。起病时脾大常不显着。此外，起病时并非总能找
11、到噬血细胞。连续做骨髓检查可能有助于诊断。也可考虑从其它器官获得标本，应用细针对脾脏抽吸活检常能找到噬血细胞；肝脏的组织学所见如类似于慢性持续性肝炎亦支持 HLH 的诊断。脑脊液中如见单个核细胞增多亦支持 HLH。所有病人均应在起病时和骨髓移植前进行 NK 细胞活性检查。 hLH 应与多处疾病进行鉴别。但最为棘手的是原发性和继发性的鉴别。虽然病毒感染常见于 VAHS，但也可见于 FHL 的起病阶段。因此，病毒感染的存在并不能只考虑 VAHS。此外 FHL 属隐性遗传，家族史阴性也不能排除本病。 发病年龄小于 12 岁提示 FHL 的可能性大。如年龄8 岁，则提示可能有其它原发病，28 岁起病者
12、，须依赖上述诊断标准审慎考虑。对继发性 HLH 检查其血清细胞因子类型、EBV 染色体组和史隆性确定可能有助于诊断15，如诊断仍难以确定，可考虑按 FHL 治疗。 此外，继发性 HLH 还见于某些恶性疾病，称为 MAHS，年长儿发病时更应与此病鉴别。小儿 ALL 和纵膈精原细胞瘤合并噬血细胞综合症并非少见。还有淋巴瘤相关性噬血细胞综合症（LAHS）特别是 EB 病毒相关性 LAHS 有时会误诊为VAHS，临床应予注意。 6 治疗和预后 （1）FHL 的治疗，应用长春花碱加皮质激素疗效较好。鬼臼乙叉甙（VP16）或鬼臼噻酚甙（VM2）加皮质激素可取得长期缓解。一种包括VP16地塞米松（Dex）鞘
13、注甲氨蝶呤（MTX）和颅脑照射的治疗方案可取得缓解和长时存活。免疫治疗最近被引起注意，应用环孢菌素 A（CSA）对 FHL 有效。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）也可使病情缓解。 1994 年组织细胞协会推荐出通用方案（HLH94）用于治疗 FHL。采用CSA、Dex 和 VP16 相结合。具体包括：在 8 周 VP16（150mg/m2）和Dex(10mg/m2d,3 周后减量)治疗后，如有合适的供者，可进行异基因 BMT；对无条件进行 BMT 的 FHL 以及非家族性 HLH 难治或复发病例，均继续应用VP16、Dex 和 CSA（6mg/kgd 口服），疗程 1 年，由于 Dex 可穿透血脑屏
14、障，故对有 CNS 受累的病人，应首选包括 Dex 在内的全身治疗并鞘注 MTX。有时在缺乏任何特异性标志的情况下，如临床充分怀疑 FHL，也可开始治疗以避免病情进展和不可逆的功能损害。 在病情稳定状态下进行异基因 BMT 是 FHL 的选择性治疗方法1619。接受 HLA 匹配同胞骨髓的 BMT 最为有效。常用预处理方案包括 VP16、马利兰和环磷酰胺。接受无关供者的骨髓移植应去除供者的 T 细胞。已观察到部分植入也可取得长期缓解。病人体内存在少量的供者细胞即可防止 HLH 复发。BMT 排斥后仍可使病人维持 18 个月以上的临床缓解。 （2）非家族性 HLH 的治疗：也可采用 HLH94 方案。目的在于抑制淋巴细胞和巨噬细胞的活化。如在开始治疗 8 周后完全治愈，可终止治疗。如存在病毒感染应采用抗病毒治疗。对在免疫抑制治疗下出现的 HLH，应终止原治疗。以前对 VAHS 曾主张避免化疗，但最近发现，病人存在病毒感染并不能除 FHL。很多 EB 病毒感染相关性病例仅在使用化疗后才使病情得到控制，故对未证实为家族性疾病的 HLH，不管有无病毒感染均应进行化疗。应用皮质激素和鬼臼类毒素，可使存活期明显延长20。Janka 等3报道，82 例 HLH，经免疫化疗后4 年的无病存活率为 57.2，其中
