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1、临床医学论文-慢性心力衰竭患者 RAS 抑制剂的临床应用【关键词】 慢性心力衰竭患者 RAS 抑制剂的临床应用当前临床投入使用的肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂有两种：血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制剂和血管紧张素受体 1 型拮抗剂(angiotensin type 1 receptor blockers，ARB)。其中 ACE 抑制剂在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者中降低死亡率、减少主要非致命心血管事件的作用已为大多数研究所证实。从理论上讲，
2、ARB 与 ACE 抑制剂相比，前者因能同时阻断非ACE 途径的血管紧张素，因而对血管紧张素阻断得更加完全和彻底；因没有缓激肽导致的咳嗽、面红和血管神经性水肿等副作用而具有更好的耐受性；此外，ARB 还能使更多的血管紧张素作用于未被阻滞的 AT2 受体或其它 AT 受体亚型从而产生延缓心血管疾病进展的有益效应，因此 ARB 似乎较 ACE 抑制剂更为优越。但 ACE 抑制剂抑制缓激肽产生的作用较弱，后者浓度增加具有舒张血管、促进纤溶、抑制细胞生长和分裂的作用。因此在 CHF 患者，如何选择使用 RAS 抑制剂，是广大临床工作者普遍关心的一个问题。本文综述有关该问题的一些研究进展。1 ACE 抑
3、制剂和 ARB 直接比较（headtohead comparison）1997 年公布的 ELITE (the Evaluation of losartan in the elderly ) 研究共纳入 722 例 65 岁以上的老年 CHF 患者，分为洛沙坦 50 mg qd 和卡托普利 50 mg tid 两组，治疗周期 48 周，旨在评价两种药物的耐受性1。结果发现，由所有原因死亡减少导致的危险度降低在洛沙坦组为 4.8%，卡托普利组8.7%（相对危险度降低率 46%，95%CI 569，P=0.035）。鉴于该结果出人意料，研究人员重新设计了 ELITE-2（n=3159），用以前瞻性
4、比较两种治疗方法的所有原因死亡率2。结果表明，在长达 555 天的治疗期内，洛沙坦组的所有原因死亡率为 17.7%，卡托普利组 15.9%（危险率比 1.13，95.7% CI 0.951.35，P=0.16）。提示洛沙坦并不优于卡托普利。但 ELITE-2 为非劣效性设计。由于在 CHF 患者中已将 ACE 抑制剂和安慰剂进行了比较，而 ELITE-2 又将洛沙坦和 ACE 抑制剂进行了比较，因而有可能将洛沙坦和安慰剂间接进行比较（imputed placebo analysis）3。遗憾的是在该分析中，洛沙坦 50 mg qd 未能显示出较安慰剂更佳的有益效应。2 ARB 和 ACE 抑制
5、剂联合应用Val-HeFT 试验（the valsartan heart failure trial）纳入 5010 例接受标准化治疗方案的 CHF 患者（93%应用了 ACE 抑制剂），随机加入安慰剂或缬沙坦 160 mg bid4。结果表明，虽然缬沙坦并未降低死亡率，但却使复合终点（死亡，因心力衰竭恶化需要住院，心力衰竭恶化未住院但需4 h 静脉用药治疗，或复苏的心脏骤停）的风险显着下降了 13.2%。其中主要是源于 CHF患者住院的风险下降了 27.5%。但亚组分析这种总获益并不明显。一种观点认为最大获益人群为不能耐受 ACE 抑制剂的极少数患者（7%）5；另一种观点认为在 ACE 抑制
6、剂和 受体阻滞剂最佳治疗的基础上加用缬沙坦反而有害。因此，美国食品和药物管理局（FDA）不推荐 CHF 患者常规接受三重治疗（ACE 抑制剂、 受体阻滞剂和 ARB），但推荐 ARB 用于不能耐受 ACE 抑制剂的患者6。3 不能耐受 ACE 抑制剂者的安慰剂和 ARB 比较CHARM-Alternative(the candesartan in heart failure：assesment of reduction in mortality and morbidityalternative)试验中，入选了 2028例 CHF 患者，不能耐受 ACE 抑制剂者被随机分为坎地沙坦组和安慰剂组7
7、。结果发现在坎地沙坦组，因心血管原因或 CHF 恶化住院导致的死亡风险下降了23%。提示对于不能耐受 ACE 抑制剂的 CHF 患者，应用 ARB 可以同样获益。但这种获益程度与 ACE 抑制剂相当。4 当前有关 ARB 的一些临床问题4.1 CHF 患者中 ARB 是否可以替代 ACE 抑制剂 如上所述，迄今为止仅有ELITE-2 将 ACE 抑制剂和 ARB 进行了直接比较，结果表明两者并不等效2，其中可能存在 ARB 剂量不足的因素。综合这一发现和其它考虑，如费用、人们对 ACE 抑制剂临床应用经验的丰富和深入等，ACE 抑制剂仍然是 CHF 患者优先选用的 RAS 抑制剂。4.2 AR
8、B 是否可应用于对 ACE 抑制剂不能耐受的 CHF 患者 CHARM-Alternative 和 Val-HeFT 试验的研究结果表明，对于不能耐受 ACE 抑制剂的极少数 CHF 患者，坎地沙坦和缬沙坦可使其获益，说明 ARB 是不能耐受 ACE 抑制剂患者的良好替代选择。患者不能耐受 ACE 抑制剂的主要临床表现为咳嗽和血管神经性水肿。与 ACE 抑制剂类似，ARB 亦具有诸如低血压和肾功能不全之类的副作用。因此在决定使用 ARB 之初，应仔细询问患者以前是否是因为这些副作用而不能耐受 ACE 抑制剂。4.3 ARB 是否可以和 ACE 抑制剂以及 受体阻滞剂联合应用 CHARM-Add
9、ed 试验中，共入选 2458 例 CHF 患者，超过一半的患者服用了 ACE 抑制剂和 受体阻滞剂，随机分为安慰剂组和靶剂量 32 mg qd 的坎地沙坦组，长期随访4。结果表明，坎地沙坦组的主要终点、因心血管原因和 CHF 恶化而住院导致的死亡风险下降了 15%。该获益与 受体阻滞剂和 ACE 抑制剂的基线使用无关。原因可能是神经内分泌激活受到更强抑制的缘故8。虽然 Val-HeFT试验未能显示出三重疗法（ACE 抑制剂， 受体阻滞剂，ARB）的有益效应，但在一项前瞻性研究 RESOLVD 试验 (the randomized evaluation of strategies of lef
10、t ventricular dysfunction) 中，三重疗法可以起到最大限度地逆转心室重构的效应9。故从以上结果来看，在 CHF 患者同时使用 ACE 抑制剂、 受体阻滞剂和 ARB 是可行的。4.4 在 CHF 标准治疗基础上，应该加用 ARB 还是螺内酯 RALES 试验（the randomized aldactone evaluation study）入选了 1663 例 CHF 患者，结果表明螺内酯可以降低严重 CHF 患者的死亡率达 30%10。RALES 试验中94%的患者服用了 ACE 抑制剂，仅 10.5%的患者服用了 受体阻滞剂。因而从患者的严重程度和 受体阻滞剂使用
11、的角度看，RALES 与 CHARM-Added 以及Val-HeFT 不同，难以进行比较。虽然螺内酯在轻度 CHF 患者中的有益作用尚未得到证实，但 RALES 试验的结果强烈提示在严重的 CHF 患者，应该使用螺内酯。鉴于 CHF 患者的三重治疗可行，那么目前亟待回答的一个问题是，CHF 患者实施四重治疗（ACE 抑制剂、 受体阻滞剂、螺内酯，ARB）是否既安全又有效？由于即使同时应用了 ACE 抑制剂和 ARB，仍然可能存在醛固酮逃逸现象，从理论上讲可以再加用醛固酮拮抗剂，以获得对 RAS 的彻底抑制11，12。CHARM-Added 试验中，有 17%的患者服用了螺内酯，坎地沙坦的有益
12、效应未因螺内酯的使用而改变，为 CHF 患者四重治疗提供了强有力的证据。不足之处是与单用 ACE 抑制剂相比，四重治疗有更多的高钾血症发生。因而当 CHF 患者四重治疗时，监测血液生化学改变尤为重要。4.5 无症状性 CHF 患者 ARB 的作用如何 ARB 在此类易被忽略的 CHF 患者中的作用还不得而知，亦无证据支持在此类患者中使用 ARB。CHARM-Preserved试验中，坎地沙坦在无症状性 CHF 患者未能使试验的主要终点显着性减少13。PRESERVE（the irbesartan in heart failure with preserved systolic function
13、）试验为安慰剂对照研究，旨在评估伊贝沙坦 300 mg qd 在此类 CHF 患者中的作用，结果尚未公布。5 结论RAS 激活是 CHF 病理和病理生理学的关键过程。新近完成的一些临床试验清楚地表明，CHF 患者足量使用 ARB（缬沙坦 160 mg bid 或坎地沙坦 32 mg qd)，可以显着降低心血管事件的死亡率和病死率。特别是当 ACE 抑制剂不能耐受时，ARB 的此种效应更为明显，甚至与 ACE 抑制剂相当。ARB 的出现为在 ACE 抑制剂和（或） 受体阻滞剂基础上进一步降低 CHF 患者死亡或心血管事件的风险提供了更大的可能性。CHF 患者四重治疗方案的安全性和有效性还需进一步
14、证实。此外，当前还亟须设计更完善的大规模临床试验来验证 RAS 完全阻滞（ACE 抑制剂、ARB、螺内酯）在降低 CHF 患者死亡率和病死率方面的有益作用。参考文献1 Pitt B，Segal R，Martinez FA，et al.Randomized trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study，ELITE).Lancet，1997，347：747-752.2 Pitt B，Poole-Wilson
15、PA，Segal R，et al.Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure：randomized trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II.Lancet，2000，355：1582-1587.3 Berry C，Norrie J，McMurray JJ.Are angiotensin II receptor blockers more efficacious than
16、placebo in heart failure?Implications of ELITE-2.Evaluation of Losartan In The Elderly.Am J Cardiol，2001，87：606-607.4 Cohn JN，Tognoni G.Valsartan Heart Failure Trial Investigators.A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure.N Engl J Med，2001，345：1667-1675.5 Maggioni AP，Anand I，Gottlieb SO，et al.Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial).Effec
