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1、Review1. Which effects, uses and adverse effects have calcium channel blockers? 2. Which main features has each of following drugs (nifedipine, verapamil, diltiazine and flunarizine)? 3. Which effects, uses and adverse effects have each of ACEI and ARB?Chapter 17Anti-arrhythmic drugs(抗心律失常药)The depa
2、rtment of pharmacology：辛志伟Purpose and RequirementTo be master：the basic anti-arrhythmic effects of anti-arrhythmic drugs; the features and uses of lidocaine, amiodarone, b-R blockers and calcium channel blockers(CCB).To be familiar with： the classification and adverse effects of anti-arrhythmic drug
3、s; the classification, effect, use of CCBs.To be known：features and uses of other anti-arrhythmic drugs.Professional termsAnti-arrhythmic drugs 抗心律失常药；Quinidine 奎尼丁；amiodarone 胺碘酮Section 1 Introduction 一、心律失常简介 （一）概念： 心律失常(arrhythmia)：心动频率和节律异常。心肌电生理紊乱的结果。（二）临床分类1、按心率分缓慢型：心动过缓、传导阻滞快速型：早搏、阵发性心动过速、扑动、
4、纤颤2、按发生部位分 窦性：窦房结 室上性：心房肌及房室结 室性：心室肌及浦肯耶氏纤维二、心肌正常电生理 （一）心肌细胞的分类 1、按功能分 特殊心肌：窦房结蒲氏纤维 普通心肌：心房肌、心室肌 2、按自律性分 自律细胞：传导组织细胞 非自律细胞：缺血缺氧时可出现异常自律性3、 按电活动分 快反应细胞：缺血缺氧时可表现为慢反应电活动 慢反应细胞：窦房结与房室结细胞（二）动作电位（APD）与离子转运（三）心肌电生理特性 1、传导性：与0相除极速度和幅度有关(与最大舒张电位有关)2、自律性：与最大舒张电位、阈电位、4相自动除极速度有关。3、兴奋性：与ERP/APD有关。4、收缩性：与心肌内钙含量有关
5、。Introduction 5三、快速性心律失常的发生机制 （一）冲动形成异常1、自律性增高：自律细胞在交感神经活性增高、低血钾、胞膜受牵张时，自律性可增高；非自律细胞在缺血、缺氧时可出现异常自律性。2、后除极与触发活动：1）早后除极与触发活动：复极的2相、3相；Ca2+内流过多 (易致尖端扭转型心动过速)。2）迟后除极与触发活动：复极的4相；胞内Ca2+过多(泵出1个Ca2+，泵入3个Na+) 。（二） 冲动传导异常（折返激动形成）1、形成条件：1）环形通路存在：解剖性、病理性2）单向传导阻滞存在：心肌缺血、损伤3）有效不应期不一致 2、结果：单次折返早搏；多次折返阵发性心动过速；多源性折返
6、扑动、颤动。 离子通道异常心肌电生理异常心律失常四、抗心律失常药的基本作用机制 （一） 降低自律性（Na+、K+、Ca2+） 1、阻断b受体抑制Ca2+内流，促进K+外流降低慢反应细胞4相斜率 2、阻滞Na+或Ca2+通道降低快或慢反应细胞4相自动除极速度并提高阈电位3、促进K+外流增加静息膜电位绝对值和背景电流4、阻滞K+通道延长APD降低心率（三）消除折返（Na+、K+、Ca2+） 1、促K+外流增加膜电位加快传导消除单向传导阻滞。2、抑制Na+内流和K+外流减慢传导性变单阻为双阻；并延长ERP消除其折返3、阻断b受体及抑制Ca2+内流抑制慢反应细胞传导性变单阻为双阻，并延长其ERP消除折
7、返。五、抗心律失常药的分类Section 2 drugs used frequently一、钠通道阻滞药 (类)（一） a 类【Basic effect】 适抑Na+内流(trecovery110s)，兼抑K+外流和Ca2+内流。1、降低异位起搏组织自律性2、减慢除极化组织传导性3、延长大部分心肌组织的不应期4、降低心肌收缩力【Main site of action】心房肌、心室肌、蒲氏纤维(广谱)drugs used frequently 2【Drugs used frequently】 （二）b 类【Basic effects】轻抑Na+内流(trecovery10s) ，兼抑Ca2+内流
8、和K+外流，对复极影响小。1、降低自律性 2、减慢传导 3、绝对延长ERP【 Main site of action】心房肌、心室肌、蒲氏纤维(广谱)【 Drugs used frequently】 drugs used frequently 4二、 b-R blockers 【 Basic effects】阻断b受体(抑Ca2+内流，促K+外流) 1、抑制窦房结、心房和浦氏纤维的自律性2、抑制房室结的传导性3、延长房室结ERP4、抑制儿茶酚胺引起的迟后除极 【 Main site of action】窦房结、房室结(主用于室上性心律失常)【 Drugs used frequently】 dr
9、ugs used frequently 5三、延长动作电位时程药 【 Basic effects】 阻滞K+通道。1、显著延长APD和ERP(主要影响复极过程)2、减慢传导【 Main site of action】心房肌、心室肌、蒲氏纤维(广谱)【 Drugs used frequently】 四、钙通道阻滞药（一）概念与分类 1、概念:钙通道阻滞药(calcium channel blocker) 也称钙拮抗药(calcium antagonist) ：是一类能阻滞细胞膜电压依赖性钙通道，阻滞钙内流的药物。2、分类：（二）Ca2+i的生理作用 1、参与细胞的出胞活动：神经递质、激素、细胞因
10、子、过敏介质的释放及腺体的分泌。 2、参与各种肌肉的兴奋-收缩偶联：骨骼肌、心肌、平滑肌。3、参与心肌电生理的调节：主要影响慢反应心肌细胞。（三）作用机理 阻断胞膜电压依赖性钙通道抑制钙内流降低胞内游离钙离子浓度。1、 电压依赖性钙通道的类型2、 L型钙通道的分子结构与药物结合点 3、钙通道阻滞药的作用特点1）使用(频率)依赖性 维拉帕米地尔硫卓硝苯地平(几无)2）不同药物对不同功能态的通道影响不同（四）药理作用 1、对心脏的作用 (3个方面)：1）抑制心肌作用：硝苯地平等例外。 （1）负性肌力作用：同时降低其耗氧量。（与抗心绞痛有关）（2）负性频率作用：降低慢反应细胞的自律性(与抗心律失常和
11、心绞痛有关) 。（3）负性传导作用：降低窦房结、房室结的传导性(与抗心律失常作用有关)。（4）减少后除极与触发活动（与抗心律失常有关）（5）延长窦房结、房室结和蒲氏纤维的ERP（与抗心律失常有关）2）保护缺血心肌作用：扩张血管减轻心脏负荷降低心肌耗氧量防止心肌因缺血致钙超负荷而发生坏死。（与抗心绞痛有关）drugs used frequently 10 3）防止心室重构：抑制钙内流减少胞内钙浓度抑制高钙诱发的Ang等生长因子的促生长作用阻止和逆转心室重构。2、扩张血管作用： 扩张动脉(包括冠状动脉)静脉；阻止血管重构：机理同阻止心室重构（与抗高血压和心绞痛有关）3、抗动脉粥样硬化作用：Ca2+
12、与动脉粥样硬化病理过程中的平滑肌增生、脂质沉积和纤维化有关。4、其他作用1）松驰平滑肌：支气管胃肠、输尿管、子宫drugs used frequently 112）稳定红细胞膜，降低其脆性：抑制钙内流抑制磷脂酶减少膜磷脂水解。 3）抑制血小板聚集：抑制TXA2产生和抑制ADP、Adr、5-HT等对血小板的激活4）改善肾功作用：扩张肾血管（入球和出球小动脉）增加肾血流量和肾小球的滤过率 5）抑制激素和腺体分泌6）抑制神经递质释放7）抑制细胞因子及内源性活性物质释放drugs used frequently 12（五）临床应用 1、心脏疾病1）心绞痛：为常用药，不同药物对不同类型的心绞痛疗效可不一
13、样。2）心律失常：主对室上性心律失常有效，对房室结折返及后除极触发活动所致的室上性心动过速效果良好。常首选维拉帕米。3）肥厚梗阻型心肌病：通过改善左室顺应性，缓解其舒张期充盈障碍而发挥作用。维拉帕米较常用。4）心功不全：扩张血管减轻心脏负荷改善心功。常用二氢吡啶类，但其临床价值尚有待考查。2、血管疾病 1）高血压：为一线药。二氢吡啶类(适用于较重者)维拉帕米和地尔硫卓(适用于轻中度者)。2）肺动脉高压：常用硝苯地平。3）外周血管痉挛性疾病：常用硝苯地平。4）脑血管疾病：可用于防治因蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、脑梗塞及因脑缺血而引起的突发性耳聋、偏头痛等。常用尼莫地平、氟桂利嗪等。3、其它疾
14、病1）预防动脉粥样硬化2）辅助治疗支气管哮喘、胃肠绞痛 3）治疗食管贲门失驰缓症4）治疗早产、痛经5）改善肿瘤细胞及恶性疟原虫对化疗药物的耐药性：多用维拉帕米。（六）药动学（Pharmacokinetics）Absorption：口服快，但因首过效应强，生物利用度多较低(60)。Distribution：血浆蛋白结合率较高(80)，体内分布较广。Elimination：主经肝代谢，尿中原形药物10，故肝功不全者应减少用量。本类药物半衰期差异较大。（七）不良反应（Adverse effects） 1、一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘、踝部水肿等。与其扩张血管，降低血压、抑制胃肠平滑肌等有关。2、严重反应(心血管反应)：1）加重心肌缺血：与过度降压反射性兴奋交感神经有关，硝苯地平多见。2）诱发或加重心衰：与负性肌力作用有关，多见于地尔硫卓、维拉帕米。3）诱发心律失常：硝苯地平
