药学 第10章 脂代谢

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1、药学、中药学、制药工程专业生物化学讲稿 2007年9月,第 九 章,脂 类 代 谢,Metabolism of Lipid,高脂血症,冠心病,糖尿病,脂肪肝,胆石症,痛 风,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,肥胖,减 肥,茶、含片、饼干、纤维膳,药,健美腹带 健瘦鞋、紧身衣,泻药、膏药、康丽亭,闻,香味笔,手术抽吸,电脑瘦身,吃,二十一世纪?,穿,“ 享瘦 ” 健 康,“ 轻松 ” 生 化,脂 类 概 述,脂肪和类脂总称为脂类(lipid),脂肪 (fat)： 三脂酰甘油 (triacylglycerols,TAG)也称为甘油三酯 (triglyceride, TG),类脂(lipoid)： 胆固醇

2、(cholesterol, CHOL) 胆固醇酯 (cholesterol ester, CE) 磷脂 (phospholipid, PL) 鞘脂 (sphingolipids),分类,定义,甘油三酯,甘油磷脂 (phosphoglycerides),胆固醇酯,脂类物质的基本构成,X = 胆碱、水、乙醇胺、丝氨酸、甘油、 肌醇、磷脂酰甘油等,甘油三脂,X = 胆碱、水、乙醇胺、 丝氨酸、甘油、肌醇、磷脂酰甘油等,甘油磷脂,甘油,鞘 脂,鞘磷脂,鞘糖脂,脂类的分类、含量、分布及生理功能,游离脂肪酸（脂酸）的来源,自身合成 以脂肪形式储存，需要时从脂肪动员产生，多为饱和脂酸和单不饱和脂酸。,食物供

3、给 包括各种脂酸，其中一些不饱和脂 酸，动物不能自身合成，需从植物中摄取。,* 必需脂酸 亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等多不饱和脂酸是人体不可缺乏的营养素，不能自身合成，需从食物摄取，故称必需脂酸。,单不饱和脂酸 多不饱和脂酸 含2个或2个以上双键的不饱和脂酸,不饱和脂酸的分类,编码体系 从脂酸的羧基碳起计算碳原子的顺序 或n编码体系 从脂酸的甲基碳起计算其碳原子顺序,系统命名法 标示脂酸的碳原子数即碳链长度和双键的位置。,不饱和脂酸命名,哺乳动物不饱和脂酸按（或n）编码体系分类,常 见 的 不 饱 和 脂 酸,哺乳动物体内的多不饱和脂酸均由相应的母体脂酸衍生而来。3、6及9三族多不饱和脂酸在体

4、内彼此不能互相转化。,动物只能合成9及7系的多不饱和脂酸，不能合成6及3系多不饱和脂酸。,第 一 节 脂类的消化与吸收 Digestion and Absorption of Lipid,脂类的消化,条件 乳化剂（胆汁酸盐、甘油一酯、甘油二酯等）的乳化作用； 酶的催化作用,部 位 主要在小肠上段,胆 盐 在 脂 肪 消 化 中 的 作 用,消化过程及相应的酶,甘油三酯,产 物,食物中的脂类,2-甘油一酯 + 2 FFA,磷 脂,溶血磷脂 + FFA,胆固醇酯,胆固醇 + FFA,微团 (micelles),辅脂酶是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子，分子量约10,000。辅脂酶在胰腺泡中以

5、酶原形式合成，随胰液分泌入十二指肠。进入肠腔后，辅脂酶原被胰蛋白酶从其N端切下一个五肽而被激活。辅脂酶本身不具脂肪酶的活性，但它具有与脂肪及胰脂酶结合的结构域。它与胰脂酶结合是通过氢键进行的；它与脂肪通过疏水键进行结合。,辅脂酶,脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂酸（610C）及短链脂酸（24C）构成的的甘油三酯与胆汁酸盐，形成混合微团(mixed micelles)，被肠粘膜细胞吸收。,脂类的吸收,部 位 十二指肠下段及空肠上段,方式,长链脂酸及2-甘油一酯,肠粘膜细胞（酯化成TG）,胆固醇及游离脂酸,肠粘膜细胞（酯化成CE）,溶血磷脂及游离脂酸,肠粘膜细

6、胞（酯化成PL）,甘油一酯途径,甘油三酯的消化与吸收,第二节 脂类的体内贮存和动员,一、脂类的体内贮存和动员,二、血浆脂蛋白的分类、组成及结构,分 类,电泳法,超速离心法 CM、VLDL、LDL、HDL,血脂与血浆中的蛋白质结合，以脂蛋白(lipoprotein)形式而运输。,乳糜微粒 (chylomicron, CM) 极低密度脂蛋白 (very low density lipoprotein, VLDL) 低密度脂蛋白 (low density lipoprotein, LDL) 高密度脂蛋白 (high density lipoprotein, HDL),超速离心法分类,血 浆 脂 蛋

7、白 的 组 成 特 点,血浆脂蛋白的结构,疏水性较强的TG及胆固醇酯位于内核。,具极性及非极性基团的载脂蛋白、磷脂、游离胆固醇，以单分子层借其非极性疏水基团与内部疏水链相联系，极性基团朝外。,三、载脂蛋白,定义 载脂蛋白(apolipoprotein, apo) 指血浆脂蛋白中的蛋白质部分。,种类（18种） apo A: A、A、A apo B: B100、B48 apo C: C、C、C apo D apo E, 载脂蛋白可调节脂蛋白代谢关键酶活性：,A激活LCAT (卵磷酯胆固醇脂转移酶) C激活LPL (脂蛋白脂肪酶) A辅助激活LPL C抑制LPL A激活HL (肝脂肪酶), 载脂蛋白

8、可参与脂蛋白受体的识别：,A识别HDL受体 B100，E 识别LDL受体, 结合和转运脂质，稳定脂蛋白的结构,功 能,四、血浆脂蛋白的代谢,（一）乳糜微粒,来 源,代 谢,CM的生理功能 运输外源性TG及胆固醇酯。,存在于组织毛细血管内皮细胞表面 使CM中的TG、磷脂逐步水解，产生甘油、FA及溶血磷脂等。,LPL（脂蛋白脂肪酶）,（二）极低密度脂蛋白,来 源,+ apo B100、E,代 谢,VLDL,VLDL 残粒,LDL,LPL,LPL、HL,LPL脂蛋白脂肪酶 HL 肝脂肪酶,FFA,外周组织,FFA,肝细胞合成的TG 磷脂、胆固醇及其酯,VLDL的合成以肝脏为主，小肠亦可合成少量。,V

9、LDL的生理功能： 运输内源性TG,内 源 性 VLDL 的 代 谢,（三）低密度脂蛋白,来 源：由VLDL转变而来,代 谢,LDL受体代谢途径,LDL受体广泛分布于肝动脉壁细胞等全身各组织的细胞膜表面,特异识别、结合含apo E或apo B100的脂蛋白，故又称apo B,E受体。,低密度脂蛋白受体代谢途径：,ACAT脂酰CoA 胆固醇脂酰转移酶,LDL的非受体代谢途径 血浆中的LDL还可被修饰，修饰的LDL如氧化修饰LDL (ox-LDL)可被清除细胞即单核吞噬细胞系统中的巨噬细胞及血管内皮细胞清除。这两类细胞膜表面具有清道夫受体(scavenger receptor, SR)，摄取清除血

10、浆中的修饰LDL。,LDL的生理功能 转运肝合成的内源性胆固醇,* 正常人每天降解45%的LDL，其中2/3经LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。,LDL 的 代 谢,（四）高密度脂蛋白,主要在肝合成；小肠亦可合成。 CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。,分 类（按密度） HDL1 HDL2 HDL3,来 源,代 谢,新生HDL,HDL3,HDL2,LCAT：卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 CETP：胆固醇酯转运蛋白, 使HDL表面卵磷脂2位脂酰基转移到胆固醇3位羟基生成溶血卵磷脂及胆固醇酯 使胆固醇酯进入HDL内核逐渐增多 使新生H

11、DL成熟,LCAT的作用（由apo A激活）,成熟HDL可与肝细胞膜SR-B1受体结合而被摄取。,胆固醇酯 部分由 HDL 转移到 VLDL 少量由 HDL 转移到肝,胆固醇在肝内转变成胆汁酸或直接通过胆汁排出体外。,HDL 的 代 谢,HDL的生理功能 主要是参与胆固醇的逆向转运(reverse cholesterol transport, RCT)，即将肝外组织细胞内的胆固醇，通过血循环转运到肝，在肝转化为肝汁酸后排出体外。 HDL是apo的储存库。,血 浆 脂 蛋 白 代 谢 总 图,五、血浆脂蛋白代谢异常,1. 高脂蛋白血症血脂高于参考值上限。,成人 TG 2.26mmol/l 或 2

12、00mg/dl （空腹1416h） 胆固醇 6.21mmol/l 或 240mg/dl 儿童 胆固醇 4.14mmol/l 或 160mg/dl,诊断标准,分类 按脂蛋白及血脂改变分六型, 按病因分： 原发性(病因不明) 继发性(继发于其他疾病),2. 遗传性缺陷,已发现脂蛋白代谢关键酶如LPL及LCAT，载脂蛋白如apoC、B、E、A、C，脂蛋白受体如LDL受体等的遗传缺陷，并阐明了某些高脂蛋白血症及发病的分子机制。,第 三 节 甘油三酯的分解代谢,脂肪的动员,定义 储存在脂肪细胞中的脂肪，被肪脂酶逐步水解为FFA及甘油，并释放入血以供其他组织氧化利用的过程。,关键酶 激素敏感性甘油三酯脂肪

13、酶 (hormone-sensitive triglyceride lipase , HSL),一、脂肪的水解,脂解激素 能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、ACTH 、 TSH等。,对抗脂解激素因子 抑制脂肪动员，如胰岛素、前列腺素E2、烟酸等。,脂肪动员过程,脂解激素-受体,G蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,HSLa(无活性),HSLb(有活性),TG,甘油二酯 （DG）,甘油一酯,甘 油,HSL-激素敏感性甘油三酯脂肪酶,二、甘油的氧化分解,三、脂肪酸的氧化分解,脂酸的活化 脂酰 CoA 的生成（胞液）,* 脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)存

14、在于内质网及线粒体外膜上,+ CoA-SH,（一）饱和偶数碳原子脂肪酸的氧化分解,关键酶,2. 脂酰CoA 进入线粒体,3. 脂酸的氧化,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,5,肉碱转运载体,线粒体膜,活 化：消耗2个高能磷酸键,氧 化：,每轮循环 四个重复步骤：脱氢、水化、再脱氢、硫解 产物：1分子乙酰CoA 1分子少两个碳原子的脂酰CoA 1分子NADH+H+ 1分子FADH2,4. 脂酸氧化的能量生成 以16碳软脂酸的氧化为例,7 轮循环产物：8分子乙酰CoA 7分子NADH+H+ 7分子FADH2,能量计算： 生成ATP

15、812 + 73 + 72 = 131 净生成ATP 131 2 = 129,软脂酸与葡萄糖在体内氧化产生ATP的比较,（二）脂肪酸的氧化,在哺乳动物微粒体氧化酶系催化下亦可发生氧化，生成羟脂酸，然后脱羧生成少一个碳原子的脂肪酸。,（三）脂肪酸的氧化,在肝微粒体氧化酶系催化下氧化末端碳原子成羟脂酸，在进一步氧化成二羧酸，然后从两段进行氧化，最后剩琥珀酰CoA，进入TCA循环。,O2,NADPH,（四）不饱和脂酸的氧化,亚油酰CoA （9顺，12顺）,3次氧化,十二碳二烯脂酰CoA （3顺，6顺）,十二碳二烯脂酰CoA （2反，6顺）,3顺,2反-烯脂酰 CoA异构酶,2次氧化,八碳烯脂酰CoA （2顺）,D(+)-羟八碳脂酰CoA,L(-)-羟八碳脂酰CoA,4 乙酰CoA,4次氧化,-羟脂酰CoA 表构酶,烯脂酰CoA 水化酶,3. 丙酸的氧化,Ile Met Thr Val 奇数碳脂酸 胆固醇侧链,CH3CH2COCoA,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,（五）奇数碳原子脂肪酸的氧化,乙酰乙酸(acetoacetate) 、-羟丁酸(-hydroxybutyrate)、丙酮(acetone)三者总称为酮体。,血浆水平：0.030.5mmol/L(0.35mg/d