《《肝纤维化讲座》ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《《肝纤维化讲座》ppt课件（67页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、肝 纤 维 化,肝纤维化的基本概念,类似于其他器官的“创伤一愈合”反应， 具有“修复一损伤”的双重性 肝结缔组织成分相互作用，ECM及沉积 多种临床疾病谱，如：慢性肝炎、肝硬化、门高压、纤维增生性肝病及肝脏囊性纤维性疾病,肝纤维化发生机理,肝脏内细胞、基质、介质间的相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及进展。 细胞因子 化学因子 介质 肝纤维化 细胞外基质 细胞 实质细胞 非实质细胞 肝纤维化形成基本成分的相互作用,参与肝纤维化的细胞成分,窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、内皮细胞(SEC)、库普细胞(KC) 肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞 血循环移入肝内的淋
2、巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT) HSC的增生和激活是肝纤维形成的中心环节，各种致肝纤维化因素通过此决定性途径，把HSC细胞作为最终靶细胞,肝星状细胞简介,1879年Kupffer发现，1952年Ito将其与枯否及内皮细胞区分 1971年WaKe证实其VitA储存能力 为窦周细胞，位于Disse腔内皮细胞层下，占1.4%的肝容积，HC：HSC20:1 具有双重显型表达能力，由静止型转化为肌成纤维细胞,肝星状细胞主要功能,摄取、储存Retinoid（占全肝80的VitA）及释放 调节肝窦血流 合成 I、 Ill、 IV、 V、 VI胶原，FN、LN、tenascin、Un
3、dulin、HA及其它蛋白多糖 合成、降解ECM的基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制物（TIMPs） 合成细胞因子,肝星状细胞转化的影响因素,静止星状细胞 Retinoid反应性 细胞因子 膜接触抑制 化学因子 周围ECM 物理环境 增生星状细胞肌成纤维细胞,肝纤维化形成的级联反应,KC和HSC的激活 HSC的增生和移行 ECM的合成和沉着 疤痕组织的再塑 创伤的收缩 HSC的凋亡,HSC的激活,启动阶段（炎症前期）； HSC邻近细胞旁分泌作用（介质改变） HSC基因表达的改变（转录或转录后水平） 膜接触抑制及对介质敏感性 免疫反应：肝细胞膜抗原及LPS 持续阶段（炎症期/炎症后期）； 细
4、胞增生、表型及趋化性改变，自分泌的作用 整合素受体、细胞因子及其受体表达 MMPs/TIMPs失衡及ECM环境改变破坏正负性调节襻系统 免疫反应：变性基质及许多内、外源性抗原,变异的FN（即早期ECM的改变） 肝 内皮细胞 无活性TGF1 活化型TGF1 损 枯否细胞 PDGF 启动HSC的活化 （ 转录活化：如NF-B； 伤 诱导HSC产生PDGF-R 信号分子活化：酪氨酸激酶 诱导早期结构基因表达： 产生 如CK、GF受体表达） 肝细胞及 脂质过氧化 炎症细胞 产生 血小板 PDGF、TGF1、EGF 图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用,肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（1）,作用 细胞来
5、源 增殖 血小板衍生生长因子（PDGF） HSC、KC、PLT 内皮素-1（ET-1） SEC、HSC 肝细胞生长因子（HGF） HSC、EC、KC 成纤维生长因子（FGF） ？ 胰岛素样生长因子（IGF-1） HC 血栓素（Thrombin） HC 血管内皮生长因子（VEGF） SEC、HC、基质细胞、肿瘤细胞 收缩 内皮素-1 SEC、HSC 一氧化氮（NO） HSC、SEC、HC、KC 血管加压素、adrenomedullin，eicosanoids ？ 纤维形成 转化生长因子1（TGF-1） HSC、KC、HC、SEC 肿瘤坏死因子-（TNF-） KC 抗纤维化因子（IL-10） HS
6、C,肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（2）,作用 细胞来源 基质降解 肿瘤坏死因子-（TNF-） KC 白介素-10（IL-10） HSC 抑制性降解：转化生长因子1（TGF-1） HSC、KC、HC、SEC、PLT 趋化性 血小板衍生生长因子（PDGF） HSC、KC、PLT 单核细胞趋化因子-1（MCP-1） HSC 维生素丢失 血小板衍生生长因子（PDGF） HSC、KC、PLT,参与肝纤维化的介质因子,细胞因子 直接刺激因子 EGF、TGF、TGF1、PDGF、FGF、IGF-1 间接刺激因子 TGF、ILl、IL4、IL8、PAF、MCSF 抑制因子 IL-10、 HGF 非肽类化学
7、因子 乙醛、乳酸、花生四烯酸衍生物、活性氧中间产物、活性氮中间产物（如 NO）、铁、游离脯氨酸,TGF1在肝纤维化形成所起的中心作用,刺激ECM合成 增加I、III、IV型胶原、 FN、蛋白聚精的mRNA水平 诱致HSC合成胶原呈基质依赖性 I型胶原TGF敏感性I、III型胶原 调节细胞增生 抑制HSC增生，但刺激其转化 抑制基质降解 减少MMPS合成 增加TIMPS的合成并调节自身活性型的改变 受体表达增强 TGF辅助受体合成 刺激其他生长因子受体（PDGF、TGF）表达及整合素家族受体,ECM的组成及主要功能,组成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖蛋白及蛋白多糖 功能： 1、支撑及维持组织结构
8、、形态与修复 2、细胞接触面及半选择性弥散屏障 3、调节细胞分化、增殖、移行及信息传递 4、参与调节微循环、代谢及免疫反应,ECM 的胶原蛋白质,间质性胶原（纤维形成胶原）： I、III型：为肝内主要胶原成分，各占33%，I / III比例为1:1； V型：分布于血窦周围和门脉区，作为核心使I、III型胶原形 成粗大的纤维； VI型：分布于I、III、V型胶原形成的纤维素之间起粘附作用； 基底膜胶原（非纤维形成胶原）： IV型：主要分布于肝血窦内皮下，为肝细胞和内皮细胞功 能性基底膜的主要成分；,ECM 的非胶原糖蛋白,纤维连接素（FN)：在肝纤维化早期时增多，作为以后胶原沉积的支架； 层粘素
9、(LN)：和IV型胶原一起构成基底膜的主要成分，对于维持细胞的分化状态有重要意义； 粗纤维调节素（undulin） ：主要分布于紧密排列的I、III型胶原纤维中,对于维持胶原的超分子结构起重要作用； 副层粘蛋白（entactin/nidogen）：主要分布于基底膜，调节层粘蛋白与其受体的结合； 细胞粘合素（tenascins）：分布于窦周间隙、肝窦，可能在早期ECM的沉积中起作用 玻璃体连接素（vitronectin）：具有结合胶原的功能，血浆VN水平和肝纤维化程度有一定相关性 血栓粘合素（thrombinspond）：能结合肝素、V型胶原、 FN等，防止细胞扩散,ECM 的蛋白多糖,糖胺多糖
10、：透明质酸、硫酸肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素等； 与细胞膜相关的蛋白多糖：Syndecan、Thrombommodulin、Betaglycan； 与ECM相关的蛋白多糖：Fibromodulin、Perlecan、Decorin、Biglycan、Verdicsn,肝纤维化时ECM发生4方面改变,总体ECM增加38倍 ECM亚群不相称增高 形成微异质性ECM分子结构 ECM局部解剖重分布 早期主要在Disse内皮下沉积形成窦周纤维化,肝内各型胶原的分布,Glison束 肝实质 胶原 纤维 动脉支 门脉支 细胆管 肝血 中心 型别 组织 周围 周围 周围 窦 静脉域 纤维隔 I + + + +
11、 III + + + + + + + IV + + + + + + V + + + + + +,影响ECM降解的因素,细胞内 细胞坏死、炎症及肝内循环紊乱可影响组织蛋白酶降解 细胞外 MMPs（胶原酶、明胶酶及基质分解素）的产生、异质性及敏感性改变 TIMPs表达上调 降解酶活性：2M、TGF1、雌激素、巯基阻断剂、铁、铜、维甲酸、胶原-血清蛋白复合物、变性基质、糖蛋白、疤痕组织、肿瘤衍生因子等,肝纤维化形成的反馈调节,肝实质细胞损坏 炎症 细胞增生与再生 ECM的产生与重组 细胞坏死、调亡 炎症 细胞再生 ECM形成 fibrogenic circle,肝纤维化形成的基本动力学改变,肝细胞坏
12、死、损坏 炎症 KC激活 释放介质 HSC激活 ECM的合成及降解 ECM过度沉积,肝纤维化形成机制模式图,肝损害因子 炎症 - 免疫反应 细胞/细胞及 细胞/基质的相互作用 交联 凝聚改变 酶合成 酶原激活 酶抑制物 细胞复制 基质改变 胶原合成 敏感性 胶原降解 细胞外基质积聚沉着,纤维化,肝纤维化诊断评估内容,病原学 临床评估 血清生化学 非创伤性诊断 影像学 综合诊断 组织病理学 创伤性诊断,组织病理学诊断,肝活检标本组织学检查是纤维化诊断的金标准 常规组织形态学评估 特殊的组织学检查 肝纤维化组织学半定量评估系统 计算机图像分析系统,常规组织形态学评估,HE、网状纤维/Masson三色染色 判断结构、炎症和纤维化改变 病变分为轻、中、重度,几种肝纤维化分期半定量评估系统,评分 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 0 无纤维化 无纤维化 无纤维化 无纤维化 1 汇管区扩大 有些PF短纤维隔 汇管区扩大 PF无纤维隔 2 多数PF短纤维隔 PF，纤维隔形成 PF，少量间隔 3 桥接纤维化 多数PF，偶有P-P 纤维隔伴小叶 间隔纤维化 P-P/P-C 结构紊乱 4 肝硬化 PF伴明显P-P和P-C 可能或肯定肝硬化 肝硬化 5 明显P-P/P
