11年疾病第二章模型意义临床七年用

《11年疾病第二章模型意义临床七年用》由会员分享，可在线阅读，更多相关《11年疾病第二章模型意义临床七年用（80页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、60-,1,欢迎同学们学习 人类疾病动物模型的复制,60-,2,为什么要学习本门课程？ 疾病动物模型的重要性？,病因 疾病动物模型 发病原因 机制 疾病动物模型 如何发病 药物 疾病动物模型 病人 “实验动物”,60-,3,第一章 实验动物的基本知识 （The essential knowledge of laboratory animal）,60-,4,第七节 动物保护和实验动物福利,60-,5,一、动物保护 动物保护(animal protection)是人类对生活环境及自身命运进行深刻思考后,提出的重要课题.主要有两层含义： 一是对濒危动物物种的保护，以维持生态平衡； 二是对动物个体生命

2、的保护和保健，使动物免受身体伤害、疾病折磨和精神痛苦等，也即动物的康乐(well-being)。 在实验医学中，人们关注的是实验动物的保护问题。,60-,6,自19世纪实验医学问世以来，生物医学突飞猛进。与此同时，随着实验动物应用数量的增加，动物保护主义(animal protectionism)也开始兴起，并迅速发展起来。 1809年英国人马丁(Richard Martin)提出禁止虐待动物提案.,“一切物种均应平等”，“人与动物的权益必须平等考虑”。出版书籍动物解放 加拿大的动物保护组织和平示威,60-,7,二、实验动物福利 英国人马丁是动物保护主义的创立人和提倡者。1822年当马丁再次提

3、出禁止虐待动物提案时,获得英国上、下两院通过,被称为“马丁法令”。这是世界上第一个有关动物福利(animal welfare)的法令,被公认为动物福利史上的里程碑。,60-,8,对于“动物福利”的概念，国内外有多种解释，但实质是相同或相近的。其基本出发点都是使动物在康乐的状态下生存，或在无痛苦的状态下死亡。 随着实验动物福利观念的贯彻和宣传，一些国家已建立了实验动物伦理审查制度，并有相应的法律法规，一些实验动物生产及使用单位已设立了实验动物使用和伦理审查委员会(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)。 一些民众对动物福利也非常关注

4、:瑞典,60-,9,三、动物实验的“3R“原则 1959年英国动物学家Russell和微生物学家Burch在他们所著的人道实验技术的原则一书中，提出了动物实验的“3R”原则(principles of the 3Rs)，即:,优化（refinement）,替代（replacement）,减少（reduction）,60-,10,总之，“3R”的基本含义是采用其他手段替代实验动物，尽量减少实验动物的用量，设法改良动物实验方法以减少实验动物的痛苦和不安。 “3R”原则经历数十年的发展，在国际上已十分流行，目前已为许多国家的科技工作者所接受。,60-,11,目前,第一个“R”不可能完全做到,后两个“

5、R”是应该而且可能实行的。坚持“3R”原则不仅适应动物保护和动物福利的需要，而且也符合生命科学自身发展的要求。 实验动物作为人的“替身”，为科学发展和人类健康付出了生命，我们永远不应忘记它们的贡献。,60-,12,实验动物纪念碑,60-,13,第二章 人类疾病动物模型的 意义和应用,60-,14,第一节 动物模型在研究人类疾病中的作用,60-,15,人类疾病的动物模型(animal models of human diseases)，简称动物模型或疾病模型，是指为生物学、医学、药学研究而建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关材料。,60-,16,复制人类疾病的动物模型，是医学、药学实验

6、研究的重要组成部分，已广泛应用于对人类疾病的病因、发病机制、防治技术和防治药物的研究探索中。,60-,17,人类疾病动物模型的发展最早可追溯到18世纪。 1796年英国医生詹纳（Edward Jenner）：人种牛痘后，能避免感染天花,1876年德国医生郭霍（Robert Koch）： 炭疽杆菌小鼠炭疽病分离出炭疽杆菌,60-,18,1884年巴斯德（Louis Pasteur）成功研制狂犬病疫苗,1965年美国医生盖都塞克（Gajdusek）发现Kuru病,60-,19,20世纪60年代，学术界正式提出了“动物模型”的概念。 1961年在美国国立卫生研究院（NIH）主办的第一次比较病理研讨会

7、上，首次提出加强开发人类疾病动物模型的研究。,1968年美国联邦实验生物学学会召开了“人类疾病研究中动物模型的选择”专题会。,60-,20, 1968年美国出版生物医学研究的动物模型； 1972年美国 人类疾病动物模型手册，至1986年已出版15分册。,1982年Hegreberg和Leathers编辑出版动物模型目录； 19791982年日本学者难治疾患模型的动物实验。,60-,21,20世纪80年代后，现代生物学技术被应用到动物模型研究中，建立了许多转基因和基因敲除动物模型，不仅加速了人类疾病动物模型研究的进程，也丰富了动物模型的种类和内容。,有资料记载的模型已有4000余种，加上利用现代

8、生物学技术制作的动物模型，种类更多。然而，真正能够保存下来并得到广泛应用的动物模型不足二分之一。,60-,22,动物模型在研究人类疾病中的意义和作用 1. 利用动物进行模拟实验,可免去对人体伤害,对人体有严重损害的因素(创伤、剧毒物、致癌物、病原微生物等),是不能直接在人体进行实验的。动物作为人的“替身”,作为实验对象。,60-,23,2. 可以严格控制条件，排除各种干扰 人类疾病的影响因素极多。 很难在同一时间找到条件相同且数量足够的病人。 复制动物模型则可按实验目的,严格挑选动物和控制实验条件,最大限度减少可变因素,突出单一可控的实验因素。,意义和作用,60-,24,比如复制缺钾性心肌坏死

9、动物模型 一组动物用缺钾饲料 一组动物用含钾饲料 唯一差别就是饲料中的钾含量不同 这样就突出了缺钾因素(处理因素)与实验结果之间的因果联系,意义和作用,60-,25,3. 提高复制成功率和缩短病程, 便于多次重复 人类许多疾病的发生率低,潜伏期长,病程长,在有限时间内很难重复观察。而复制动物模型则可以通过强化实验因素, 缩短发病时间和提高发生率。,如高氟环境的居民, 发生重症氟骨症需1020年,累计患病率一般为2%左右。 用大鼠复制氟骨症模型加大投氟剂量食饵低钙, 在24个月内约100%发病。,意义和作用,60-,26,4. 便于实验样品的全面采集 临床观察采血、尿或其他体液样品, 活检、手术

10、切除标本、尸检, 使研究受到很多限制。 动物模型实验设计, 采集各种样品, 能更系统、更准时观察疾病发展过程; 处死动物之前或处死当时给予必要的预处理,如给予某些标记或预先灌注固定等,更利于保证实验效果。,意义和作用,60-,27,动物模型具有很多优越性, 但也应看到局限性 归根到底, 复制动物模型是一种模拟性间接实验, 是借用实验动物与人体大致近似的生物学性质与反应特点, 来间接探索病因、发病机制或药物作用效果。实验结果有效, 仅仅是对实验进行当时的条件而言, 在作结论时必须十分谨慎。,意义和作用,60-,28,因此, 用某一种动物得出的实验结果,不一定适用于另一种动物; 如果想肯定一个实验

11、结果, 最好采用两种以上动物进行比较观察,而且其中一种应是非啮齿类动物。,用动物模型所得出的结论更不能简单地照搬到临床,通过动物模型筛选的药物，必须再经临床试验的检验。,意义和作用,60-,29,第二节 动物模型的分类,60-,30,现代实验医学已形成大量动物模型,而且还不断改进、不断增加。 可以从不同角度、按不同标准对众多的模型进行分类。,模型的分类,60-,31,一、按模型的复制途径分类 按模型的复制途径,动物模型可分为自发性和诱发性 1.自发性动物模型 未经人为干预,在自然情况下发病。这种模型通常通过培育近交系动物和发现突变系动物来获得。,模型的分类,60-,32,如AKR小鼠的白血病、

12、C3H小鼠的乳腺癌;自发性高血压大鼠、肥胖症小鼠等。 这类模型由于疾病的发生、发展与人类相应疾病很相近,有很大应用价值。,模型的分类,60-,33,2. 诱发性动物模型 对实验动物施加人为处理,出现与人类疾病类似的改变,即复制动物模型,简称“造模”。例如，结扎家兔冠状动脉复制心肌梗死模型。 这类模型制作方法一般比较简便,实验条件容易控制, 因而应用范围很广泛。,模型的分类,60-,34,模型的分类,3转基因和基因敲除动物模型 转基因动物 基因敲除动物,60-,35,模型的分类,到目前为止，已建立了数千种转基因和基因敲除动物，广泛应用于多个研究领域，并取得了许多有价值的研究成果。,然而，制备上述

13、动物需要熟练的操作技术，成功率不是很高，仪器价格昂贵，很难在短期内制备出大量模型动物。,60-,36,二、按实验所用对象分类 按复制模型所用的对象可分为整体动物模型和离体实验模型。 1.整体动物模型 通常所说的动物模型都是指整体动物模型, 造模是在动物体内(in vivo)进行。,模型的分类,60-,37,2.离体实验模型 实验是在体外(in vitro)进行,包括各种体外的器官、组织、细胞培养。 由于体外培养所使用的材料,通常都取自实验动物,因此可视为整体动物模型的延伸和扩展。,模型的分类,60-,38,离体模型有一定优点：减少动物的使用量,控制实验条件,实验周期短,能大量重复等。 但离体模

14、型脱离了完整机体的内环境和多层次的调节机制;对体外实验所能施加的干预因素比较少,因而使用时会遇到许多限制。整体模型和离体模型应该说各有所长,可以优势互补。,模型的分类,60-,39,三、按造模的目标分类 1.独立疾病模型 能模拟人类发生的各种独立疾病,如胃溃疡、肾炎等。这类模型构成人类疾病模型的主体,是本课程讨论的主要内容。,模型的分类,60-,40,2综合征模型 模拟人类的综合征(syndrome)。 综合征并非独立疾病,而是发生在不同疾病或病理情况下某些症状、体征的组合。 例如以心脏房室传导阻滞、突发性意识丧失为特点的Adams-Stokes综合征;以暴发性肺间质及肺泡水肿为特点的急性呼吸

15、窘迫综合征(ARDS)、代谢综合征、更年期综合征、肾病综合征等。,模型的分类,60-,41,3. 基本病理过程模型 是模拟病理过程作为目标病理过程：不同疾病中一些共同的改变。 如发热、休克、弥散性血管内凝血（DIC）、电解质紊乱等,均可作为模拟的目标复制相应的动物模型。,模型的分类,60-,42,四、按中医理论体系分类 按中医理论体系建立合适的动物模型，一直是中医药研究的重要课题。1960年邝安堃等用大剂量肾上腺皮质激素复制了小鼠阳虚模型。迄今已创建了20多类中医证候动物模型，并编著了“中医证候动物模型实验方法”一书。 但模型的评价标准、观察指标等也有待进一步完善和改进。,模型的分类,60-,

16、43,第三节 复制动物模型时 实验动物的选择,60-,44,首先要挑选实验动物。由于动物模型种类繁多,涉及的实验动物多种多样,因此难以归纳出普遍的原则。 一般,在选择动物时应考虑以下几方面的因素：,动物的选择,60-,45,1.相似性 动物模型与人类疾病相似。例如 高血压模型自发性高血压大鼠 扩张性心肌病叙利亚金仓鼠 脑炎或脊髓灰质炎猴 结核病模型豚鼠 在可能条件下,复制模型应选进化程度较高动物。,动物的选择,60-,46,2.适用性 在有些情况下,复制动物模型只是根据动物组织器官的结构、功能、病理反应特殊性来选择动物,利用其某一方面的特性达到实验目的。,动物的选择,60-,47,例如 研究雄激素的作用雄鸡鸡冠 研究甲状腺素对发育的影响蝌蚪 研究呕吐反应鸽或猫(敏感),不用大鼠、小鼠(缺乏呕吐反应). 脑缺血动物模型沙鼠 摘除甲状腺的动物模型兔(甲状旁腺分散),动物的选择,60-,