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1、临床医学论文-原发性胆汁性肝硬化 28 例临床分析作者：朱晚林 孙洪鸣 王章流 施骅【关键词】 胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫性、慢性进行性胆汁淤积性肝病，其特征是肝内小叶间胆管及中隔胆管的非化脓性、破坏性炎症，致使小胆管狭窄、闭塞及消失，伴有门脉周围炎症、肉芽肿形成及肝实质碎屑样坏死，最后进展至肝硬化门脉高压症及肝衰竭。目前，本病的病因、发病机制仍不清楚，发病率在增多。现对 28 例 PBC 进行回顾性分析。1 临床资料1.1 一般资料 28 例均为 1997 年 1 月至 2007 年 3 月本院住院患者, 均符合 2000 年美国肝病学会(AASLD)PBC 诊断
2、标准。其中男 3 例，女 25 例，年龄 3077 岁，平均(54.28.9)岁，发病至确诊时间 196 个月。临床症状：黄疸 23 例，乏力 15 例，皮肤瘙痒 14 例；尿色加深如浓茶 18 例，肝和/或脾肿大 19 例，白陶土样便 2 例，眼睑、颜面部黄色瘤 2 例,腹水 2 例，呕血和/或黑便 5 例。1.2 方法 生化、血清学检查：ALT、AST、Tbil、Dbil、ALP、-GT、白蛋白、球蛋白等指标，PT、血清胆固醇(Cho)、甘油三脂(TG)。免疫学指标: 免疫球蛋白（IgM、IgA、IgG）、抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体（SMA）、抗 SSA 抗体、抗SSB 抗体,类风湿
3、因子(RF)、抗线粒体抗体(AMA)及其 M2 亚型。病理学检查：肝穿刺组织活检。1.3 统计学处理 计量资料以(xs)表示。2 结果2.1 生化、血液学检查、免疫学检查 28 例血清 ALP 和 -GT 水平均升高,为(299.5267.3)U/L 和(295.6203.2)U/L,而血清 ALT 和 AST 水平多为轻至中度升高,一般不超过正常值上限的 3 倍，分别为(82.534.5)U/L 及(126.897.4)U/L，以 AST 升高稍明显,AST/ALT1。血清 Tbil、Dbil 分别达(139.8126.7)mol/L 和(109.4101.6)mol/L。大部分患者的 Ch
4、o 水平升高,为(17.914.8)mmol/L,TG 正常或轻度升高(2.641.28)mmol/L。PT 延长(13.57.6)s，24 例白蛋白降低，为（28.76.4）g/L，尿胆红素阳性 18 例。20 例 IgM 升高(3.051.62)g/L，15 例 IgG 升高, 11 例 IgA 升高,IgM、IgG 和 IgA 均升高 10例；21 检测了 AMA 和 M2 亚型,其中 18 例均阳性, 1 例 AMA 阳性而 M2 亚型阴性,总阳性率 90.5%,15 例 ANA 谱异常,12 例 RF 阳性,11 例 SMA 阳性,4 例 SSA 阳性(其中 1 例同时 SSB 阳性
5、)。3 例血清抗 HBs 阳性,2 例抗 HBc、抗 HBe 阳性,无HBsAg 阳性者，抗 HBc、抗 HBe 阳性者均行 HBV DNA 检查，均1.0102copy/ml。28 例抗 HCV 及 HDV 抗原、HDV-IgM 均阴性。2.2 病理学检查 4 例肝穿刺活检,2 例病理符合 PBC（图 1、2），另 2 例为慢性炎症(肝细胞肿大,可见胆色素沉着,点状、碎片状坏死,汇管区淋巴细胞浸润,毛细胆管部分破坏)。2.3 影像学检查 B 超、CT、MRI 检查示,15 例肝硬化,18 例脾脏增大,2 例合并腹水,无肝内外胆管扩张；7 例胃镜检查发现食管胃底静脉曲张，3 例行逆行胰胆管造影
6、，18例行 MR 胰胆管成像检查,胰胆管均未见明显异常。2.4 治疗及预后 住院期间常规护肝、退黄或中药治疗后，28 例病情均有不同程度的好转。服用脱氧熊胆酸(优思弗)，64.3%的患者胆红素、ALT、AST 等指标下降大于治疗前的 50%,但 ALP、GGT 下降幅度较小，差异仍有显着性，6 例联合应用糖皮质激素（美卓乐），另 2 例患者联合应用美卓乐和硫唑嘌呤，显示近期有一定的疗效，远期观察生化指标无明显改善，病程亦并无缩短。2 例死于消化道出血，1 例死于肝功能衰竭。3 讨论PBC 近年来发病率及确诊率不断上升,国外患病率为 40150/100 万,男女之比为 110,在 PBC 患者第
7、一级亲属，患本病的几率比正常人高 570 倍。本组病例从首发症状至确诊时间为 196 个月(平均 12 个月),PBC 患者多在瘙痒出现后的 6 个月2 年间发生黄疸,本组约 82.1%在这一期间出现，其中重度黄疸（TBIL170mol/L)占 48.0%，尿色加深约 64.3%，约有 1/3 的患者黄疸与瘙痒同时出现。常见的症状为乏力、食欲减退、皮肤瘙痒。血清学上，PBC 患者早期即可有 ALP、-GT 水平的升高(3 倍、10 倍以上),而ALT 和 AST 水平多数仅轻至中度升高。常伴血脂异常,以胆固醇升高为主。28 例白蛋白平均 30.8g/ L，球蛋白略升高,比例倒置。免疫学上，PB
8、C 患者中 IgM 不能正常转化为 IgG,故血清 IgM 水平升高明显(本组 71.4%)，IgG 含量正常或轻度升高。PBC 患者可检测到多种自身抗体，如 AMA、SMA、ANA、ANCA 等。AMA 诊断 PBC 的敏感性为 98% ,特异性为 96%,AMA 高滴度阳性(140)时高度提示PBC。AMA 分为 M1M9 共 9 个亚型, 虽然 AMA 也可见于药物性肝病、SLE、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎等,但 AMA-M2 为 PBC 特异性抗体,特异性和敏感性均超过 95%。本组 21 例检查 AMA、AMA-M2，阴性 2 例,阳性率达90.5%。AMA- M2 可在患者
9、出现临床症状、生化异常和组织学变化 10 多年之前出现,故及早行 AMA、AMA- M2 检查，可及时发现 PBC，并有助于检测有家族史的人群。少数患者 AMA 可阴性,但病理组织学、生化及临床表现均典型,这可能存在 AMA(+)与 AMA(-)两个亚类,两者在临床、生化各方面都很相似5。本组 AMA 阴性者,因有典型的肝内胆汁淤积的临床表现,B 超、CT 或 ERCP、MRCP检查除外肝外梗阻(包括原发性硬化性胆管炎),结合肝组织病理结果亦作出 PBC诊断。PBC 病因不明，发病的具体机制亦不太清楚,但是组织学提示与免疫因素有关，目前一般认为遗传易感性和自身免疫倾向是发病的中心环节。肝活检对
10、PBC 的诊断有重要意义,特别是对于血清 AMA 阴性或 AMA-M2 阴性者，但多数针刺活检为非特异的慢性炎症，具有诊断意义最主要的病理变化是汇管区胆管减少甚至消失、细小胆管增生、局灶性淋巴细胞聚集、小叶周围肝实质有明显淤胆并有胆栓形成。约 70%的 PBC 患者可并发包括淋巴细胞性甲状腺炎、硬皮症、干燥综合征在内的自身免疫性疾病,其它风湿病、皮肌炎、肾小管性酸中毒、严重骨质疏松、乳腺癌也可并发6。本组部分患者 RF、ANA、SMA、抗SSA、SSB 阳性。本病目前尚缺乏满意的治疗方法,病变早期应用熊脱氧胆酸(1215mgd-1kg-1),可有效改善生化指标,对肝组织学亦有所改善,可延缓病情
11、的进展,是目前治疗 PBC 的首选药,但熊脱氧胆酸对晚期 PBC 患者作用甚微。其它药物如糖皮质激素、硫唑嘌呤等免疫抑制剂疗效有限,且可能有严重不良反应,一般不提倡应用,但对某些单药治疗无效病例联合应用可取得一定效果。本组部分病例联合使用糖皮质激素，另部分联合使用硫唑嘌呤，近期症状改善明显，但远期生化及组织学无明显改善。终末期患者可行肝移植延长生命7。PBC 的自然病程一般呈进展性过程，从无症状到死亡平均 1520 年8，所以，早期诊断及早期治疗对预后有益。【参考文献】1 Talwalkar JA,Lindor KD.Primary biliary cirrhosis.Lancet，2003，
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14、of anti-mitochondrial antibodies,especially in primary biliary cirrhosis.Cell Mol Biol,2002, 48 :295299.6 Boone RH, Cheung AM, Girlan LM,et al. Osteoporosis in primary biliarycirrhosis: a randomized trial of the efficacy and feasibility of estrogen progestin.Dig DIS Sci ,2006,51(6):11031112.7 Jacob
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