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1、临床医学论文-原发性胆汁性肝硬化 12 例临床分析【关键词】 肝硬化原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性进行性自身免疫性肝内胆汁淤积性肝病，其特征为免疫介导的肝内小胆管进行性炎症性破坏，伴门脉周围炎症，继而肝纤维化、肝硬化，最终肝衰竭，。过去认为国内罕见，近年来开展了抗线粒体抗体(AMA)的检测，确诊病例渐多，但多在症状期确诊，而国外目前确诊者 60在无症状期。作者对 12 例 PBC 患者的临床资料进行回顾性分析，现报道如下。1 临床资料1.1 一般资料 2003 年 4 月至 2007 年 6 月本院门诊及住院患者 12 例。男 1 例，女 11 例；年龄 36 岁62 岁，平均 54.
2、6 岁。1 例确诊时无症状，因体检肝功能碱性磷酸酶(ALP)、谷丙酰转肽酶(GGT)升高发现。2 例确诊时已肝硬化，其中 1 例有食道静脉曲张。首发症状为乏力 4 例，黄疸 3 例，皮肤瘙痒 2例，2 例诊断时已有肝硬化、以消化道出血、牙龈出血为首发症状。临床症状：乏力 8 例，皮肤瘙痒 5 例，黄疸 4 例。其它体征：肝肿大 7 例，黄疸 4 例，脾肿大 3 例。伴随疾病：慢性乙肝 2 例，胆囊结石 1 例，甲状腺炎 1 例，2 型糖尿病 1 例，原发性高血压 1 例。1.2 血生化检查 应用间接免疫荧光法检测血清 AMA 及 AMA-M2。谷丙转氨酶(ALT)：(230.287.5)IU/
3、L,谷草转氨酶(AST)：(227.769.1)IU/L,8 例查免疫球蛋白，3 例 IgM 升高。1.3 诊断标准 (1)生化学检查显示胆汁淤积；(2)血清 AMA及 AMA-M2 阳性；(3)影像学检查除外胆道梗阻。1.4 治疗及随访 12 例患者中 1 例失访；1 例死于食道静脉曲张出血。10例中 2 例因经济原因未能予熊脱氧胆酸（UDCA）治疗，间断予保肝，降酶治疗。1 例间断 UDCA 治疗。7 例坚持治疗（UDCA 0.25/g, 3 次/d），以疗程 1 年以内血清 ALP 降至正常值上限(ULN)的 1.5 倍以内为有效标准，3 例有效（分别于治疗 2、4、7 个月时起效），3
4、 例无效，1 例 UDCA 联合泼尼松治疗 5 个月时有效。2 讨论PBC 是一种累及肝内胆管系统的慢性进展性胆汁淤积性肝病，多见于中年女性，起病隐匿。临床以乏力、皮肤瘙痒、胆汁淤积为主要表现；血生化检查ALP、GGT 明显升高；血清自身抗体检查 9095AMA 阳性，尤其 AMA-M2 有特异诊断价值；免疫学检查以 IgM 升高为主；肝脏病理分四期，。2.1 临床表现特点 (1)人口学特征：本组患者确诊时年龄 3662 岁；男女比例 1：11。PBC 多见于 3065 岁女性，但也有 22、93 岁者。PBC 有明显遗传易感倾向，家庭成员患病率 16，比一般人群高 1000倍，以母女、姐妹为
5、多见。(2)症状：本组前三位临床表现乏力、黄疸、皮肤瘙痒为主,与文献报道相似，。乏力程度与肝功能及肝组织学分期无关，是 PBC 非特异性的症状。瘙痒可发生于局部或全身，夜间为甚，部分患者月经前可加重，接触羊毛等纤维、着紧身粗糙面料的服装、湿热的环境下可加剧。可首发于妊娠中被误为妊娠瘙痒，妊娠瘙痒分娩后可消失，而 PBC 自发性消失不常见。(3)伴随疾病：超过 80PBC 患者常并发其它自身免疫性疾病，如硬皮病、自身免疫性甲状腺炎、干燥综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、CREST 综合征等。尤以干燥综合征多见，。本组 1 例有甲状腺炎，未见干燥综合征诊断，但有口眼干燥症状。2.2 生化指标
6、 本组患者均有 ALP、GGT 明显升高。研究表明 PBC 肝细胞ALP-mRNA 表达升高 7 倍，ALP 表达升高 3 倍。 ALP 一般 35 倍升高，在 PBC 早期即可升到顶点，GGT 与 ALP 伴随升高，可达 10 倍以上。ALT 、AST通常正常或轻度升高，罕见超过 5 倍。若 ALT、 AST 明显升高，要除外其它肝病。本组有 2 例合并有慢性乙型病毒性肝炎，其 ALT、AST 升高近 8 倍。ALT/AST 倒置提示肝硬化。IgM 可升高但无诊断价值，但慢性胆汁淤积加IgM 明显升高可提示 PBC。2.3 抗体检测 血清 AMA 诊断 PBC 的敏感性达 95，特异性达98
7、。在许多疾病如药物损害、心肌病、系统性红斑狼疮及某些感染性疾病如结核、丙型肝炎等均可阳性，但 M2 亚型抗体是 PBC 的特异抗体。本组患者 AMA/AMA-M2 均阳性，1 例 42 岁女患者 ALP、GGT 显着升高，前 2 次AMA、AMA-M2 均阴性，第 3 次复查 AMA、AMA-M2 均阳性，以后又 2 次复查仍阳性。约 5的 PBC AMA、AMA-M2 为阴性，所谓“自身免疫性胆管炎”，用更灵敏的方法检查，可能所有 PBC 的 AMA 可阳性。曾认为 AMA 滴度与肝组织学及预后无关，现有研究表明 M2、M4 高浓度提示 PBC 更易进展。2.4 无症状 PBC 特征 PBC
8、 自然演变可分为四期：AMA/AMA-M2 阳性、肝功能正常、无症状；AMA/AMA-M2 阳性、肝功能异常、无症状；出现慢性淤胆症状；并发肝硬化表现。本组患者确诊时仅 1 例无 PBC 相关症状。国内确诊的 PBC 多为症状期 PBC，而国外确诊时 60为无症状 PBC。无症状 PBC 确诊时 3050肝肿大，15脾肿大。与年龄、性别相匹配的健康者比较，无症状 PBC 预期寿命要短，与确诊时有症状的 PBC 比较，无症状 PBC 在异常体征率、肝损程度及肝组织学改变上相对轻,疾病进展相对慢。无症状 PBC 属 PBC 早期，5 年后约 50可出现症状，但部分 PBC 即使到肝硬化也无 PBC
9、 相关症状。2.5 诊断标准 三条中符合二条可作出诊断：（）高滴度血清 AMA/AMA-M2 阳性（1:40）；（）淤胆性生化指标超过半年；（）肝活检符合相应改变。若 AMA/AMA-M2 阳性，ALP1.5 倍 ULN 且 AST5 倍 ULN，肝活检对诊断 PBC 有益。本组患者均由 AMA/AMA-M2 阳性确诊，均未行肝活检。肝脏影像学检查对诊断并非必要，但可排除大胆管梗阻性疾病，。AMA/AMA-M2 阴性的 PBC 必需肝活检确诊。2.6 治疗策略 UDCA 是唯一被 FDA 批准用于治疗 PBC 的药物。在疾病早期使用（1315mg/kg）可改善肝功能，降低 AMA 滴度及免疫球
10、蛋白水平，延缓肝纤维化进展，但 UDCA 并不能阻止 PBC 患者将来肝功能失代偿或逆转肝功能失代偿，对进展期 PBC 无明显效果。治疗应个体化，可参考的策略：UDCA为起始治疗，疗程 1 年，若反应不充分，加秋水仙碱，1 年后若反应仍不充分，再加甲氨喋呤，三种药物联合治疗 1 年若仍无充分反应，停用甲氨喋呤。充分反应定义为：瘙痒消失，ALP 降至 1.5 倍 ULN 以内，肝组织学改善。免疫抑制剂加 UDCA、抗逆转录病毒等治疗初步显示有效，需进一步证实。传统认为乏力、瘙痒、黄疸是 PBC 的典型症状；目前应认为典型 PBC 应无症状。PBC 应早诊断早治疗。而早诊断的关键是尽早筛查 AMA
11、/AMA-M2。AMA、AMA-M2 筛查对象：（）PBC 直系亲属；（）有 PBC 相关自身免疫性疾病者；（）中年女患者出现以下之一者：原因不明的乏力、无皮疹的皮肤瘙痒、黄疸、口眼干燥、原因不明的肝肿大；（）ALP、GGT 持续升高超过半年者。对临床高度怀疑 PBC 者，应反复查 AMA/AMA-M2，必要时肝活检。【参考文献】1 Kaplan MM ,Gershwin ME. Primary Biliary Cirrhosis.N Engl J Med, 2005,353(12):1261. 2 Rinella ME. Primary biliary cirrhosis. Ann Hepa
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