肿瘤及其药物治疗

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1、肿瘤及其药物治疗,南通大学药理教研室 罗琳,我国每年死于恶性肿瘤的人数分析,概述,恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之一。,恶性黑色素瘤 脂肪瘤 鳞状细胞癌 多囊性肾细胞癌 血管瘤 骨软骨瘤,世界上最动听的话不 是“我爱你”，而是 “你的肿瘤是良性的！”, 美国著名导演 伍迪.艾伦,肿瘤及其药物治疗,肿瘤的定义、病因和发病机制 肿瘤的治疗 周期特异性药物和周期性非特异性药物 肿瘤干细胞及应用前景,I. 肿瘤的定

2、义、 病因和发病机制,定义,肿瘤（tumor）是机体在各种致瘤因素（oncogenic factor）作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物(neoplasm)。因常形成局部肿块(mass)而得名。,肿瘤的分类,1. 按生长特性分类：分为良性肿瘤和恶性肿瘤,肿瘤的分类,2.按组织来源分类： 间胚叶肿瘤，如：纤维瘤、纤维肉瘤 上皮组织肿瘤,如：腺瘤、腺癌 神经组织肿瘤,如：神经纤维瘤、神经纤维肉瘤 其它杂类肿瘤,如：畸胎瘤、恶性畸胎瘤,肿瘤生长方式,膨胀性生长：为大多数良性肿瘤的生长方式。 外生性生长：体表、体腔、或管道表面的肿瘤，向表面生长形

3、成突起的乳头状、菜花状、息肉状的肿物。良、恶性肿瘤均可呈外生性生长。 浸润性生长：为大多数恶性肿瘤的生长方式。也可见于少数良性肿瘤，如血管瘤。,肿瘤的扩散方式, 直接蔓延 淋巴道转移 血道转移 种植转移,肿瘤的分级和分期,分 级 恶性肿瘤的分级是根据其分化程度的高低、异型性的大小、核分裂数的多少来确定恶性程度的级别 I级： 分化良好，核分裂少见，属低度恶性 II级： 分化中等，核分裂易见，属中度恶性 III级：分化较差，核分裂较多，属高度恶性,恶性肿瘤细胞的特点,增殖失控 侵略性生长 转移,病因和发病机制,恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型

4、是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。,病因和发病机制,外在因素 化学致癌因素 物理致癌因素 生物致癌因素,内在因素 遗传因素 免疫因素 激素因素 性别和年龄因素 种族因素 精神因素 DNA损伤修复能力,肿瘤形成的共同特点 DNA发生改变,一部分病人有家族遗传倾向 癌细胞中染色质发生变化 癌细胞中DNA的合成或修复机制出现障碍 致突变物和致癌物的活性有明显相关性 癌症时，原癌基因常转为癌基因,从正常细胞到转变细胞、再到癌转变细胞，最后形成癌，每个环节都可以查出DNA变化的踪迹。,发病机制-分子生物学基础,（一）癌基因 （二）肿瘤抑制基因 （三）端粒和肿瘤 （四）多步癌变的分子基础,1. 原

5、癌基因、癌基因及其产物,1 癌基因：具有潜在的转化细胞能力的基因，首先在逆转录病毒（RNA病毒）中发现。在正常细胞的DNA中也发现了与病毒癌基因几乎完全相同的DNA序列，称为细胞癌基因，如ras,myc等。 2 原癌基因：细胞癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在，称为原癌基因。 3 原癌基因可以由于多种因素的作用使其结构发生改变，而被激活成为癌基因。 4 细胞中正常的原癌基因突变为癌基因才是细胞癌变的内在根据,原癌基因的激活方式：,突变：有点突变、染色体易位、插入诱变、基因缺失和基因扩增。 过度表达：产生过量的结构正常的生长促进蛋白。 癌基因编码的蛋白质（癌蛋白）与原癌基因的正常产物相似，但有

6、质或量的不同。通过生长因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与DNA结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞。,2. 肿瘤抑制基因,肿瘤抑制基因的产物能抑制细胞的生长。其功能丧失可能促进细胞的肿瘤性转化。 Rb基因：在视网膜母细胞瘤中发现，编码一种核结合蛋白质（P105-Rb）。活化的Rb蛋白对细胞从G0/G1期进入S期有抑制作用。如果由于点突变或13q14的丢失而使Rb基因失活，Rb蛋白出现异常表达，细胞可能持续地处于增殖期，并可能由此恶变。 p53基因：定位于17号染色体。正常的p53蛋白（野生型）有阻碍细胞进入细胞周期的作用。在部分结肠癌、

7、肺癌、乳腺癌和胰腺癌等均发现有p53基因的点突变或丢失，从而引起异常的p53蛋白表达，丧失其生长抑制功能，从而导致细胞增生和恶变。,3. 端粒和肿瘤,端粒是真核生物线性染色体末端的帽状结构，可保护染色体末端结构，稳定染色体。 细胞每分裂一次，端粒会缩短50-200bp，端粒缩短到一定程度会导致生长抑制，当端粒短到阈值，染色体末端融合和断裂融合使染色体发生异常并引发细胞凋亡。 肿瘤细胞几乎能无限制的复制，其存在某种端粒不缩短的机制，实验表明多数恶性肿瘤细胞都含有一定程度的端粒酶活性。,端粒酶（telomerase）,端粒酶是独特的核蛋白酶，由RNA和逆转录酶两个主要部分和相关蛋白组成。它用自身携

8、带的RNA模板逆转录合成富含G的重复单位，增加染色体3端的端粒长度。 绝大多数肿瘤细胞中可以检测到端粒酶活性，正常细胞中没有或者活性很低。肿瘤细胞可能是通过激活端粒酶，稳定端粒长度，持续增殖。,端粒酶的催化延长作用,爬行模型,4. 多步癌变的分子基础,.肿瘤的治疗,目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗。 手术治疗 化学药物治疗 基因治疗 生物治疗 放射治疗 光动力治疗,一 手术治疗,手术切除属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。 1） 手术治疗是针对实体肿瘤而言的。 2） I期肿瘤是必须积极手术治疗的。此期手术，效果好，生存期

9、长。据报道:期食管癌的5年生存率可达90以上。 期肿瘤也应积极手术治疗。 期恶性肿瘤应积极争取手术治疗。 期由于多有远处转移，很难通过手术而治愈。,二 化学药物治疗,化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。对于某些肿瘤，特别是有转移的肿瘤来说，约有17的肿瘤病人可通过化学治疗而治愈。,化疗的适应证 1.造血系统恶性疾病:白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。 2.化疗效果较好的实体瘤:皮肤癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎 睾丸肿瘤、小细胞肺癌等。 3.实体瘤手术切除或局部放疗后的巩固治疗。 4.局部晚期的卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和乳腺癌，可先 化疗，以后争取手术。介入治疗可使肝癌、肾癌易于切除提高

10、治愈机会。 5.实体瘤已有广泛播散或远处转移，不适于手术切除或放疗者。 6.实体瘤手术或放疗后复发或播散者。 7.癌性积液，通过腔内注射化疗药物，常使积液控制或消失。 8.肿瘤所致上腔静脉、呼吸道、脊髓压迫或脑转移致颅内压增 高，常先用化疗以减小体积，减轻症状，再进行手术或放疗。,恶性肿瘤化学治疗的发展,恶性肿瘤的化学治疗发展约了经历三个阶段： 二十世纪四十年代 细胞毒剂如氮芥及其衍生物有抑瘤作用，但选择性差 二十世纪五十年代中期之后的10余年 毒性较低的抑制免疫功能的抗肿瘤药物：巯嘌呤、阿霉素等 二十世纪七十年代中期以来 多因素的免疫调节药,目前普遍认为化学治疗正在由姑息治疗向根治性治疗过渡

11、，即受化疗的预期生命期将与正常人接近，如急性淋巴性白血病、绒毛膜癌、霍奇金病、睾丸癌等，采用化疗方法可使部分病人达到根治。而对慢性白血病、乳癌、肺癌、食管癌、胃肠癌等，化疗的效果仍然不很满意。 化疗药物的应用虽然使恶性肿瘤患者的生活质量得到了明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、免疫抑制及不良反应多而严重、可产生耐药性等缺点。,化学治疗的现状,近年来，各国对抗肿瘤新药的研究高度重视，利用高通量快速筛选、组合化学及基因工程等新的手段，加快了研究新药的步伐。 目前，在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效取得了显著的提高，并明显减少

12、了不良反应及耐药性的发生。,化学治疗的现状,新抗肿瘤药的作用靶点,微管 DNA拓扑异构酶 肿瘤细胞分化诱导 癌转移 癌基因与抑癌基因 信号转导 细胞凋亡 肿瘤细胞的抗药性,1. 微管,微管主要构成细胞网架，是纤毛与鞭毛的基本结构成分,它参与细胞的收缩, 运动和有丝分裂。 根据药物与微管结合的位点不同，可将现有的抗微管药分为三类： 在微管蛋白上有一个结合位点的药物抑制微管聚合：秋水仙碱、秋水仙酰胺和鬼臼毒素等。 在微管蛋白上有两个结合位点的药物抑制微管聚合（位点均与秋水仙碱不同）：长春碱类和美登素等。 促进微管聚合，抑制微管解聚：紫杉醇,2.DNA拓扑异构酶,DNA拓扑异构酶:通过切断DNA的一

13、条或两条链中的磷酸二酯键，然后重新缠绕和封口来改变DNA连环数的酶。解链过程中，DNA拓扑异构酶可改变DNA分子构象，理顺DNA链，使复制能顺利进行。 抑制拓扑异构酶的抗肿瘤机制： 促进拓扑酶介导的DNA链断裂； 影响基因转录。 药物有：喜树碱类（包括依林特康，拓扑特康，鲁比特康等），VP-16，VM-26，阿霉素，玫瑰树碱，新生霉素等。,3.肿瘤细胞分化诱导,细胞分化是指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生结构和功能上稳定性差异的过程。肿瘤是一种细胞分化异常的疾病。 然而近年发现，某些恶性细胞（如畸胎瘤、鳞状细胞癌、神经母细胞瘤、白血病及黑色素瘤等）可在体外被某些化学物质诱导分化为正常细胞或近似正

14、常细胞，这就为抗肿瘤药的研究开辟一条新的途径。,4.癌转移,转移是指瘤细胞侵入淋巴管和（或）血管的过程。现在发现：肿瘤细胞存在广泛的异质性，许多癌症在一开始就有远处转移。 由于肿瘤细胞团块的生长需要足够的血液供应，血管供应必不可少，新形成的血管为癌转移提供了一个理想的通道。因此，抗肿瘤血管形成可抑制癌转移。晚近发现，内皮抑素、血管抑素、金属蛋白酶抑制剂等能抑制血管生成的一些环节，产生抗肿瘤转移的作用，已引起广泛关注。,5.癌基因与抑癌基因,经典的抗肿瘤化疗机制较少涉及细胞的表型（生物学行为）。因此是缺乏选择性的，不能在特异性杀伤肿瘤细胞的同时不影响正常组织的生长与功能。 癌基因和抑癌基因的发现

15、可使治疗所针对的靶点严格限制于导致肿瘤细胞获得生长优势的异常癌基因或与之相关的途径上，因此可能设计出选择性更高，更为合理的抗肿瘤治疗手段。,6.信号转导,肿瘤细胞的产生与调控细胞增殖信号转导过程中某个或某些环节发生病变有关。因此可以以病变信号转录系统为靶点设计抗肿瘤药物，这些靶点包括突变信号蛋白的构象、配基受体结合、信号蛋白的相互作用以及与信号转导有关的酶等。 作用于信号转导系统的新一代抗肿瘤药物干扰的是引起病变的基本分子机制，比作用于由病理改变引起的后继事件的传统的化疗药物要更有效和更有针对性，且低毒，因而具有广阔的发展前景。,7.细胞凋亡,近年来研究发现，多种抗肿瘤药可引起一个共同的肿瘤细

16、胞死亡模式凋亡。因此如果对凋亡机制进行深入的研究，弄清能够启动细胞凋亡的信号，就有可能设计或筛选出能特异性引发肿瘤细胞凋亡的高效抗肿瘤药物。,8.肿瘤细胞的抗药性,抗药性通常指肿瘤细胞对抗癌药的敏感性降低或消失。 抗药性细胞膜上的P-糖蛋白水平与抗药性及细胞内药物积聚减少程度呈正相关。利用核酶和反义核苷酸可在mRNA水平上减少P-糖蛋白表达，逆转MDR。 一些MDR逆转剂（即化疗增敏剂，如钙拮抗剂、胺碘酮等）也可以减少或减慢肿瘤细胞抗药性的发生。,目前常用的抗肿瘤药近百种,传统分类（结构和来源）：烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素、杂类 机制分类： 干扰核酸合成的药物 干扰蛋白质合成的药物 直接与DNA结合，影响其结构和功能的药物 改变机体激素平衡，从而抑制肿瘤的药物 近年来新进展：单克隆抗