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1、长QT综合征的分子致病机制,李翠兰 北京大学人民医院,中国心律学会2011年会-北京,定义,长QT综合征（Long QT syndrome，LQTS）指具有心电图上QT间期延长，T波异常，易产生室性心律失常，尤其是尖端扭转性室速（TdP），晕厥和猝死的一组综合征。 LQTS是第一个被发现的离子通道病。,分类,获得性长QT综合征（acquired long QT syndrome,ALQTS）和遗传性长QT综合征（congenital or inherited long QT syndrome，CLQTS） ALQTS通常与心肌局部缺血，心动过缓，电解质异常和应用某些药物有关。 遗传性或先天性L
2、QTS，也称狭义的LQTS，是一种遗传性疾病，按照是否伴有耳聋又可区分为两种形式：Romano-Ward（RWS）综合征和Jervell-Lange- Nielsen（JLN）综合征。 RWS综合征最常见，多数RWS呈常染色体显性遗传（AD），患者只有ECG上 QT间期延长。临床表现包括晕厥、猝死、癫痫等。 JLN综合征相对少见，为常染色体隐性遗传（AR），兼有神经性耳聋。JLN综合征患者QT间期比RWS综合征患者要长，发生晕厥、心律失常和心脏性猝死等恶性事件的概率也高。,发病率,Schwartz等 2009年发表研究，在43080个白种婴儿中，共确诊17人为LQTS受累者，发病率1/2534
3、。 考虑到QTc介于451至470ms的部分个体未进行基因筛查，作者提出LQTS实际发病率约为1/2000。 按照这个比率估算，我国约 有65万左右的LQTS患者。,Schwartz PJ, et al. Prevalence of the congenital long-QT syndrome. Circulation. 2009；120(18):1761-7,长QT综合征的分子遗传学,注： Iks：缓慢激活延迟整流钾电流；Ikr：快速激活延迟整流钾电流； INa：钠电流；I Ca2+：L型钙电流,1996 2004,2007-2008,2110,LQT1 KCNQ1,Iks 亚单位 KCN
4、Q1,Iks 亚单位 KCNE1,（LQT5）,（LQT1）,LQT2 KCNH2 (HERG),KCNE2,LQT6,KCNH2,（LQT2）,LQT3,SCN5A-LQT3,ANKB离子转运基因,Na+ 通道(-) Na+/Ca+ 交换(+) Na+, K+-ATP酶(+) 肌浆网Ca+ 释放通道 (+),ANKB的功能是识别蛋白和保证转运到正确的位置,LQT4 发生机制,Ankyrin-B的异常并不影响钙电流密度，但导致胞内钙浓度升高、引起 DAD 或EAD等触发性心律失常。,A cardiac arrhythmia syndrome caused by loss of ankyrin-
5、B function. Mohler PJ, Splawski I, Napolitano C, Bottelli G, Sharpe L, Timothy K, Priori SG, Keating MT, Bennett V. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Jun 15;101(24):9137-42.,220-kDa ankyrin-B and mutation locations Yellow box denotes death domain, red box denotes C-terminal domain. B, ECG recordings fr
6、om European R1788W mutation carrier. Resting ECG and polymorphic ventricular tachycardia induced by exercise.,已发现的突变点,膜收缩蛋白,LQT4-复杂ECG表现,LQT5,LQT6,LQT7- KCNJ2 IK1,Cell. 2001 May 18;105(4):511-9. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersens syndrome. Pla
7、ster NM, et al,1971年提出三主症 低置耳、眼距远、小额 头、第五指弯曲 ECG 多型室速，LQT 肌肉活检有管状结节( tubular aggregates) 常见于周期性瘫痪病人,LQT7 Andersen syndrome,补钾可以纠正AS心律紊乱,LQT4和LQT7是否真正的长QT 综合征?,室早,双向VT,明显U波,Zhang L，2004,LQT4和LQT7是否真正的LQT 综合征?,更可能是 LQU综合征,张莉等2004,(A) 突变： 406位甘氨酸被精氨酸替代 (G406R). (B) 有两个患者的家庭其母亲是突变的嵌合体. (C) 406位甘氨酸在多个物种都
8、是保守区。,Ca+通道突变引起的疾病-LQT8:,CACNA1C,Ca+通道突变引起的疾病-LQT8:,Timothy Syndrome : 多系统异常、发育缺陷 面部异常包括：圆脸、鼻梁低平、下巴短、上唇薄 等。 手脚并指（趾） QT间期极度延长和2：1 AV阻滞 （左下图） T波电交替 (右下图箭头示) 室速（双向）,LQTS9 : 小凹蛋白-3 (Cav-3),Cav-3和钠通道蛋白NaV1.5共同定位于人心肌细胞膜穴样凹陷内，其突变可引起晚钠电流增加和心律失常。,编码Na通道 4亚单位的 SCN4B-L179F突变引起LQT10,C：家系图，受累标准 男性QTc440 ms,，女性QT
9、c460 ms。 D：DNA 测序图显示第179位的亮氨酸被苯丙氨酸替代。,LQT10： L179F-SCN4B,A：21个月大的先证，QTc =712 ms，2:1 AV阻滞。 B： Holter 示1:1传导，T波电交替 ；,引起LQT10的L179F突变 钠通道-4亚单位上位置,A：-4亚单位的线性拓扑图。 B. 在不同的物种间L179F序列的保守性比较。,编码激酶A锚定蛋白 （Yotiao）的 AKAP9基因上S1570L错义突变引起 LQT11,IKs/Yotiao复合物的示意图。 红色箭头所示LQTS相关突变 S1570L 位于靠近CT-BD的位置。,S1570L-Yotiao 明
10、显抑制IKs 通道对cAMP 的功能反应,(引自 Chen L, 等.2007),编码-互生蛋白（syntrophin） 的SNTA1基因突变A390V引起LQT12,SCN5A, SNTA1, nNOS,和PMCA4b组成钠通道大分子复合物的示意图。A390V突变通过干扰PMCA4b与复合物的连接释放nNOS抑制，引起SCN5A的S-亚硝基化，导致晚钠电流的增加，最终引起QT间期延长。,编码IKAch通道的基因Kir3.4变异引起LQTS13伴房颤,IKAch,LQT13 IKAch Kir3.4,基因型？,C,RWS: 16-y-o female,JLNS: 46-y-o male,C57
11、4T (R192C),G569A (R190Q),G1032A (344sp),1117-1118ins86 (A372fs+9X),1319 delT (V439fs+25X ),HERG基因模型显示内孔道氨基酸和药物偶联部位，左侧为关闭状态，右侧为开放状态。药物偶联部位：Val625（紫色）; Ser624（褐色）;Thr623（黑色）; Gly648（橙色）; Tyr652（深蓝色）; Phe656（红色）; Val659（淡蓝色）,获得性LQTS的主要分子机制,阻滞HERG导致心源性猝死的机制,小结,LQTS已有13个亚型，但主要为LQT1-3； 主要致病基因为编码离子通道（Na+、K+、Ca+）亚单位基因，也有转运或调节基因； JLNS多为KCNQ1基因复合杂合突变引起； 基因型-表型的关系有待进一步研究； 获得性LQTS多与HERG基因有关；,心电生理与起搏分会 中国生物医学工程学会心律分会 “中国离子通道病注册中心及国际项目协作组” 联系电话和传真： 010-88325940 13021131693 电子邮箱： ,
